流動化學(xué)被視為一種顛覆性的創(chuàng)新，它擴展了化學(xué)的視野并開辟了新的市場可能性。 除了制藥應(yīng)用，流動化學(xué)正在擴展到有機金屬化學(xué)、精細(xì)化學(xué)品、聚合物、肽、納米材料和高能材料合成。

流動反應(yīng)器有助于快速消散在高放熱反應(yīng)期間產(chǎn)生的熱量，例如硫酸-硝酸混合、硝化反應(yīng)或可能的副反應(yīng)，例如硝基芳族化合物的氧化。 流動反應(yīng)器中的傳熱速率可以比間歇反應(yīng)器快幾個數(shù)量級，這可以防止產(chǎn)生可能刺激副反應(yīng)或失控反應(yīng)發(fā)生的熱點。

流動化學(xué)也非常適合通過實驗設(shè)計進行優(yōu)化，這是一種用于優(yōu)化化學(xué)過程的統(tǒng)計方法，可以更全面地研究反應(yīng)的參數(shù)空間，包括交叉因素相互作用。 溫度、壓力、流速和試劑量等反應(yīng)參數(shù)可以通過系統(tǒng)軟件以非常精確和自動化的方式進行控制，并且還可以直接計劃一系列實驗。

到目前為止，含能材料（即dynamite、推進劑和煙火）的工業(yè)生產(chǎn)一直以傳統(tǒng)的批處理為主。 盡管安全實踐有所改進，但民用和軍用市場的含能材料的生產(chǎn)和加工過程中仍會發(fā)生事故。 許多烈性dynamite的制造主要通過硝化來完成，因為大多數(shù)是硝基化合物。 硝化是將硝基 (-NO2) 引入有機化合物的放熱化學(xué)過程，此步驟會帶來較高的安全風(fēng)險。 然而，流動化學(xué)的固有優(yōu)勢正在吸引能量學(xué)材料界的興趣，因為它具有提高能量材料生產(chǎn)的安全性、可重復(fù)性和效率的潛力。

我們可以預(yù)期流動化學(xué)將在新化合物的選擇、優(yōu)化和合成自動化的趨勢中發(fā)揮核心作用。 在含能材料領(lǐng)域，作為廣泛舉措的一部分，更廣泛地采用流動化學(xué)有助于提高dynamite生產(chǎn)的安全性。

對于某些合成過程，流動化學(xué)本質(zhì)上比分批合成更安全。 出于這個原因，作為廣泛舉措的一部分，更廣泛地采用流動化學(xué)可能有助于提高含能材料生產(chǎn)的安全性。

高能材料是一類重要的化合物，含有大量儲存的化學(xué)能。 高能材料可以釋放熱量并在某些刺激（如沖擊、沖擊或熱量）下施加高壓。 dynamite有兩大類：高能dynamite（如 TNT 或 RDX 等分子dynamite）和低能dynamite（主要是推進劑，如火藥或無煙火藥）。 高能dynamite可以進一步分為敏感的初級dynamite（用于起爆或點燃其他含能材料）和次級dynamite（需要更強的起爆刺激，例如爆破帽）。 此外，在二次爆炸中，可以區(qū)分所謂的助推dynamite。 最后一組是三次高能dynamite（最不敏感的dynamite，需要額外裝藥才能引爆）。

許多烈性dynamite的制造主要通過硝化來完成，因為大多數(shù)是硝基化合物。 硝化是將硝基 (-NO2) 引入有機化合物的放熱化學(xué)過程，此步驟會帶來較高的安全風(fēng)險。 據(jù)報道，在極端情況下，在批次硝化之后，管道中的少量dynamite就會爆炸 [Held, 2012]。 由于dynamite作為戰(zhàn)略材料的重要性，硝化過程通常分批進行，通常在大型工廠中進行。

含能材料領(lǐng)域的發(fā)展趨勢是開發(fā)能夠提高工藝安全性、產(chǎn)量、選擇性、質(zhì)量和降低基礎(chǔ)設(shè)施成本的方法。 流動化學(xué)吸引了很多人的興趣，特別是（但不僅是）與當(dāng)前的批處理相比，它具有提高安全性的潛力。 例如，流動化學(xué)有助于安全使用高溫。 流動反應(yīng)器有助于快速消散在高放熱反應(yīng)期間產(chǎn)生的熱量（高表面體積比），例如硫酸-硝酸混合、硝化反應(yīng)或可能的副反應(yīng)，例如硝基芳香化合物的氧化。 流動反應(yīng)器中的傳熱速率可以比間歇反應(yīng)器快幾個數(shù)量級，這可以防止產(chǎn)生可能刺激副反應(yīng)或失控反應(yīng)發(fā)生的熱點。

事實上，大多數(shù)分子dynamite理論上可以分批合成或連續(xù)硝化合成 [Urbanski, 1964]、[Agrawal & Hodgson, 2007] 和 [Meyer et al., 2007]。 與分批合成相比，連續(xù)流動系統(tǒng)可以按需生產(chǎn)少量產(chǎn)品，幾乎沒有過量。 此外，連續(xù)流反應(yīng)器可用于單步反應(yīng)或多步過程，其中模塊以可重新配置的組合相互連接以產(chǎn)生所需的最終產(chǎn)品。 可以更精確地控制工藝條件，從而實現(xiàn)出色的再現(xiàn)性和安全性。

1、硝基化合物-Nitro compounds

硝化是分子芳族烈性dynamite生產(chǎn)中非常常見的工藝，因其長期的軍事應(yīng)用而聞名。 高濃度（即發(fā)白煙）硝酸或所謂的混合酸（將硝酸添加到硫酸中）是通常用于硝化過程的硝化劑。 硫酸充當(dāng)硝化的抑制劑或調(diào)節(jié)劑。 這是因為芳族化合物的硝化是酸催化的。 它涉及硝鎓離子nitronium ions (NO2 + ) 的親電取代。 這些離子是在硝酸的酸催化電離過程中形成的，它們充當(dāng)活性物質(zhì)。 然而，芳香族化合物的硝基衍生物用于各種其他工業(yè)領(lǐng)域，不僅是dynamite（見下圖）。

圖1、.主要?業(yè)硝化產(chǎn)品 [來源：Russo, 2017]

例如，芳香族化合物的硝基衍生物用于生產(chǎn)許多肥料、殺蟲劑、染料、香水、藥物或活性藥物成分 (API)。幾乎 65% 的 API 在整個過程中至少需要一個硝化步驟。此外，傳統(tǒng)的芳族硝化通常采用分批或半分批方法，其中反應(yīng)物的混合和反應(yīng)本身進行得非常緩慢 [Kulkarni, 2014]。通常，進行多硝化反應(yīng)需要更酸性的硝化混合物和更高的溫度，這是生產(chǎn)大多數(shù)分子dynamite的情況。出于這個原因，可能會引發(fā)危險的副反應(yīng)，例如放熱副反應(yīng)和不需要的 NOx 氣體的快速形成。這種氣態(tài)產(chǎn)物的形成會立即給反應(yīng)器加壓并導(dǎo)致所謂的熱爆炸。災(zāi)難性的熱失控場景是由化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)的熱量產(chǎn)生超過熱交換系統(tǒng)的散熱能力的情況引起的。在實際硝化工藝條件下，硝基化合物（包括dynamite生產(chǎn)）總是以不同異構(gòu)體、酸和雜質(zhì)的反應(yīng)混合物形式存在，這進一步增加了爆炸的風(fēng)險（降低了它們的熱穩(wěn)定性）。由于這些原因，硝化過程是化學(xué)工業(yè)中進行的最危險的化學(xué)操作之一。

尋求一種更安全的方法來生產(chǎn)多硝化化合物（例如dynamite）是一個非?；钴S的研究領(lǐng)域，流動化學(xué)似乎特別有前途。 對于產(chǎn)品數(shù)量有限、成本高、制造復(fù)雜性不成問題的小規(guī)模反應(yīng)尤其如此。 例如，最近在中國，南京煉油廠有限責(zé)任公司報告了在工業(yè)硝化過程中使用 G4 型先進流動反應(yīng)器 (AFR)（由康寧制造），從而減少了生產(chǎn)足跡并提高了安全性 [康寧，2022 ]

早在 1950 年代就有報道應(yīng)用連續(xù)流動微反應(yīng)技術(shù)進行硝化反應(yīng) [Kappe et al., 2020]。 從那時起，連續(xù)流動中的硝化反應(yīng)受到了極大的關(guān)注，主要是由于提高了安全性。 較小的操作體積、廣泛的傳熱和多種生產(chǎn)材料可以適應(yīng)極端的硝化反應(yīng)條件（例如，高壓和高溫、爆炸反應(yīng)的風(fēng)險）。

芳烴的硝化是一個重要的過程，因為它們是最知名的次要分子dynamite的前體。事實上，其中一些過程已經(jīng)在微反應(yīng)器中進行了研究 [Burns, 2002], [Antes et al. 2003]、[Panke，2003] 和 [Halder 等人，2007]。使用微反應(yīng)器可以在本身不安全的乙酸酐混合物中安全地進行甲苯硝化。 2005 年開發(fā)了一種由 PTFE 和鉭制成的耐腐蝕微反應(yīng)器，用于不同的硝化反應(yīng) [Henke & Winterbauer, 2005]。由于模塊化結(jié)構(gòu)，該微反應(yīng)器可以很容易地適應(yīng)工業(yè)工廠中可能遇到的條件。在大多數(shù)情況下，結(jié)果可以直接放大，不需要中試規(guī)模的工廠。此外，萘的硝化在微反應(yīng)器中成功進行 - 溫度和反應(yīng)速率比間歇模式高得多 [Kulkarni, 2014]。那不勒斯帕薩諾普大學(xué)對苯甲醇和苯甲醛在微反應(yīng)器中硝化為硝基苯甲醛進行了另一項有趣的研究 [Russo, 2017]。結(jié)果表明，使用連續(xù)流動微反應(yīng)器可以在均相和非均相條件下以安全的方式進行反應(yīng)，且停留時間相對較短。其他單位研究人員還使用全自動流動化學(xué)系統(tǒng)將 2,4-二硝基甲苯 (DNT) 硝化為克級 2,4,6-三硝基甲苯 (TNT) [Kyprianou 等人， 2020]。

文獻中報道了通過流動硝化過程合成現(xiàn)代二次高能dynamite 2,6-diamino-3,5-dinitropyrazine-1-oxide (LLM-105) [Zuckerma等, 2015 ]。 LLM-105 是一種相對較新的、不敏感的雜環(huán)高能化合物，是一種重要的軍用次級dynamite，具有出色的熱穩(wěn)定性。它首次在美國通過使用三氟乙酸 (TFA) 在室溫下氧化 2,6- diamino-3,5-dinitropyrazine (ANPZ) 合成 [Pagoria, 1998]。然而，在實踐中，通過經(jīng)典合成路線合成這種dynamite的前體（ANPZ）是相當(dāng)困難的。因此，該報告的作者使用了DAPO 工藝，其中 LLM-105 是通過使用 90% 的硝酸對 DAPO（2,6-diaminopyrazine-1-oxide）進行硝化并泵送通過商業(yè)微反應(yīng)器系統(tǒng)來合成的。最終產(chǎn)品表現(xiàn)出高純度，并且該過程具有極強的可重復(fù)性。此外，與分批模式相比，總合成時間減少了，并且不需要在 10% 發(fā)煙硫酸中使用危險的 100% 硝酸或硝酸鹽。此外，微反應(yīng)器消除了放熱失控反應(yīng)的可能性，使整個過程更加安全。

Graz連續(xù)流合成與處理中心 (CCFLOW) 的團隊進行了另一項值得注意的研究 [Kappe et al., 2020]。 在這項研究中，高濃度硝酸（發(fā)煙，99%）和發(fā)煙（發(fā)煙硫酸）硫酸（在某些情況下與乙酸或乙酸酐一起）被用作硝化劑。 這種方法使作者能夠開發(fā)一種可擴展的連續(xù)流動方法，用于 4-fluoro-2-methoxyaniline（一種用于生產(chǎn)治療非小細(xì)胞肺癌的藥物的關(guān)鍵 API）的乙?；拖趸?通過使用更大的流動反應(yīng)器，該過程成功地從實驗室轉(zhuǎn)移到中試規(guī)模。 在該研究期間進行的反應(yīng)通常非?？焖偾曳艧帷?此外，一些用于硝化的混合物（特別是 HNO3/H2SO4 與乙酸酐）會形成高度爆炸性的乙酰硝酸鹽 (CH3C(O)ONO2)。

最近的一份報告描述了使用微通道法合成爆炸性 TATB（1,3,5-triamino-2,4,6-trinitrobenzo），即由硼硅酸鹽玻璃制成的微反應(yīng)器 [Weifei et al., 2020 ]。 TATB 是一種耐熱dynamite，具有非常低的爆轟敏感性和高熱穩(wěn)定性。 該裝置分為三個相互隔離的模塊，以避免危險源的耦合并降低過程風(fēng)險。 該合成包括幾個關(guān)鍵和危險的步驟（如硝化），并涉及使用危險試劑（如濃硝酸），但最終證明是傳統(tǒng)批處理方法的有吸引力的替代方案。

還有一些關(guān)于使用微反應(yīng)器合成具有商業(yè)價值的其他液態(tài)硝基dynamite（或其他液態(tài)硝酸酯及其衍生物）的專利。 最早的一個來自德國（由 Dynamit Nobel GmbH 公司申請）。 該專利已在世界范圍內(nèi)公布，涉及一種生產(chǎn)液態(tài)硝酸酯（例如硝化甘油）的方法，其中多元醇通過硝酸化酸進行酯化，反應(yīng)在一個或多個微反應(yīng)器中進行 [Türcke, 2012]。 另一個例子是關(guān)于鏈烷二醇單硝化的有效方法的美國專利。 據(jù)稱，該過程對于操作員來說是易于控制和安全的 [Francescutti, 2008]。

德國普芬茨塔爾弗勞恩霍夫化學(xué)技術(shù)研究所 (ICT) 的研究人員發(fā)表了一份關(guān)于硝化甘油制造的有趣報告。 他們進一步開發(fā)了一種在定制微反應(yīng)器工藝中更安全地生產(chǎn)硝化甘油（上述專利由同一團隊詳細(xì)闡述）以及其他液體硝酸酯dynamite（例如乙二醇二硝酸酯ethylene glycol dinitrate，EGDN）的方法 [Türcke，2012]。 這些微反應(yīng)器連續(xù)工作； 基礎(chǔ)材料通過微小的通道流入裝配線上的反應(yīng)室。 在這里，它們相互反應(yīng)幾秒鐘，然后通過其他通道進入第二個微反應(yīng)器進行純化。 ICT 的研究人員已經(jīng)為許多其他化學(xué)過程建造了反應(yīng)器——不僅用于制造dynamite。 一個例子是生產(chǎn)用于有機發(fā)光二極管 (OLED) 的聚合物的微反應(yīng)器，這種聚合物常見于顯示器和監(jiān)視器中。

Fraunhofer ICT 的經(jīng)驗可以追溯到 20 年前，通過微反應(yīng)器中的硝化過程生產(chǎn)其他高能化合物。 N,N’-dialkyl substituted在微反應(yīng)器中的硝化就是此類工作的一個例子 [Antes 等人，2001 年]。 該工藝是生產(chǎn) DNDA 脂肪族硝胺（二硝基二氮雜烷dinitrodiazaalkanes）的關(guān)鍵步驟，可用作高能粘合劑的組分（以2,4-dinitrodiazapentane，2,4-dinitrodiazahexane和3,5-dinitrodiazaheptaneunder的低共熔混合物的形式），稱為 DNDA57）[Antes 等人，2012 年]。 該物質(zhì) DNDA57 已由德國公司 DynITEC GmbH 進行商業(yè)生產(chǎn)。

最近在 FOI（瑞典國防研究機構(gòu)）采用了一種使用先進流動化學(xué)系統(tǒng)的類似方法來生產(chǎn) TEGDN（三甘醇二硝酸酯triethylene glycol dinitrate），它是dynamite和推進劑配方中有用的高能增塑劑 [Ek，2021]。 在另一份報告中，北京理工大學(xué)的中國研究人員十年前在基于芯片的微反應(yīng)器中以高產(chǎn)率合成了 TEGDN [Han et al., 2010]。 他們使用硝酸和硫酸的混合物，發(fā)現(xiàn)二甘醇的最佳硝酸/酒精摩爾比為 5，三甘醇為 4，三甘醇二硝酸酯的產(chǎn)率超過 86%。

最后，與微反應(yīng)器耦合的微流控振蕩器最近成功用于重結(jié)晶、晶體生長和制備HNS (2,2′,4,4′,6,6′-hexanitrostilbene) 和 HMX 復(fù)合dynamite [Zhao et al. , 2018]。

2、多氮化合物（Polynitrogen compounds）

四唑Tetrazoles，特別是5-substituted tetrazoles（一種五元氮雜化合物）是一類重要的含氮雜環(huán)，廣泛用于合成高密度能源材料，如推進劑和dynamite。目前合成這些化合物的方法通常繁瑣、危險，并且會產(chǎn)生雜質(zhì)。例如，5-硝基四唑鈉二水合物5‐nitrotetrazolate dihydrate (NaNT) 是一種有用的前體化合物，可用于合成無鉛起爆藥 [Klap?tke, 2017]。其他四唑衍生物（例如 5-硝基四唑銨5-nitrotetrazolate）被認(rèn)為是新一代富氮高能材料，其通常具有低靈敏度和良好的能量特性（例如高爆速和壓力）的特點。此外，它們相對更容易合成，特別是與例如五唑類（非常敏感）相比。因此，許多四唑衍生物（例如雙四唑）是有趣的候選物，可作為環(huán)境友好的二次高能dynamite找到應(yīng)用。與傳統(tǒng)的高能物質(zhì)不同，它們不是通過分子碳主鏈的氧化來獲取能量，而是通過它們的高（相對）熱來獲取能量 [Klap?tke, 2017]。這是因為氮原子之間的三鍵 (N2) 比其他化合物中的 N-N 單鍵或雙鍵更有活力。

從 5-氨基四唑5-aminotetrazole合成 NaNT 的最有效方法涉及形成具有潛在危險的四唑-重氮中間體。然而，許多重氮鹽是熱不穩(wěn)定的并且對摩擦和沖擊敏感（這是商業(yè)生產(chǎn)仍未真正擴大規(guī)模的原因）。 2005 年在麻省理工學(xué)院實現(xiàn)了通過使用相對安全的方法（例如連續(xù)微反應(yīng)器技術(shù)）合成 5-硝基四唑鈉 5-nitrotetrazolate的首批方法之一 [Kralj 等，2005]。該方法隨后獲得了 Pacific Scientific Energetic Materials Corporation 的專利 [Renz et al., 2007]。在他們的工藝中，硝基四唑鈉的制備是通過氨基四唑、硝酸和亞硝酸鈉反應(yīng)形成第一反應(yīng)產(chǎn)物，然后將該中間產(chǎn)物與堿反應(yīng)形成硝基四唑鈉。這種方法避免了極不穩(wěn)定的重氮四唑化合物的形成。整個過程在環(huán)境溫度下在連續(xù)流動系統(tǒng)中進行。 Pacific Scientific Energetic Materials 進一步改進了該工藝（并獲得了專利），該工藝的危害性更小，從而實現(xiàn)了更高效、更大規(guī)模的制造工藝 [Bragg et al., 2016]。

麻省理工學(xué)院的另一個研究小組報告了一種安全、高效和可擴展的流動合成 5 取代四唑5‐substituted tetrazoles的方法 [Palde & Jamison, 2011]。作者證明，與疊氮酸 (HN3) 相關(guān)的危害基本消除，避免了對沖擊敏感的金屬疊氮化物，如 Zn(N3)2，殘留的 NaN3 與 NaNO2 一起淬火。這種方法似乎是一種更安全的合成四唑替代方法，無需事先生成高危 HN3 及其隨后與腈類 (R-C≡N) 的反應(yīng)。作者強調(diào)，他們的新流入工藝優(yōu)勢（例如高產(chǎn)率、最少的 HN3 生成和短反應(yīng)時間）是可能的，因為這些反應(yīng)是在高溫（190°C）下進行的。反過來，這一關(guān)鍵反應(yīng)因子是可行的，因為整個過程在 NMP（NMethyl-2-pyrrolidone）和水混合物中流動，并且沒有 HN3 可以積累到爆炸水平的頂部空間。作者還聲稱，由于該過程是在流動中進行的，因此該方法可以按比例放大以制造更大量的 5-取代四唑5-substituted tetrazoles。

最近的一份報告描述了在南特大學(xué)進行的用于合成 5-取代-1H-四唑5-substituted 1Htetrazoles的有效連續(xù)流動工藝 [Le Grognec 等人，2020 年]。 在這種新穎的方法中，作者在聚合物負(fù)載的有機錫疊氮化物（原位生成，然后固定在填充床反應(yīng)器中）和有機腈之間進行了流動反應(yīng)，在最后一步中獲得了纈沙坦。 此外，根據(jù)作者的說法，該方法相當(dāng)簡單且相對較快（因為它需要長達 15 分鐘），并保證產(chǎn)品中錫殘留的濃度較低（<5 ppm）。 纈沙坦(Valsartan )是一種用于治療高血壓的藥物； 然而，該工藝也可用于制造其他四唑衍生物，包括烈性dynamite。

3、疊氮化物和styphates

自19世紀(jì)末發(fā)現(xiàn)以來，疊氮化物因其高反應(yīng)性和作為有機合成中間體的有用性而被開發(fā)。 各種化學(xué)生產(chǎn)過程都依賴于有機和無機疊氮化物的使用，包括藥品、新型火箭推進劑和農(nóng)用化學(xué)成分的生產(chǎn)。 一些有機和無機疊氮化物具有很強的爆炸性，因為疊氮基具有高能量（由于 N≡N 鍵）。 由于分子氮的形成，微量的酸或某些金屬鹽可能會催化它們的爆炸性分解。 此外，許多疊氮化物（尤其是無機疊氮化物）對熱和沖擊刺激具有很高的敏感性。

2011 年的一篇論文描述了小體積和高度受控的反應(yīng)條件如何使連續(xù)流動微反應(yīng)器成為合成有機疊氮化物等潛在爆炸性化合物的理想系統(tǒng) [Delville 等人，2011 年]。 作者使用小規(guī)模（半自動）連續(xù)流動裝置，使用咪唑-1-磺酰疊氮化物鹽酸鹽 imidazole-1-sulfonyl azide hydrochloride作為重氮轉(zhuǎn)移試劑，從芐胺生產(chǎn)芐基疊氮化物。 此外，還進行了反應(yīng)優(yōu)化（使用實驗設(shè)計）以及將實驗放大到克級。

奧司他韋（Oseltamivir）以 Tamiflu 品牌銷售，是目前由 Hoffmann-La Roche 生產(chǎn)的一種抗流感藥物。達菲的大多數(shù)合成路線都涉及潛在的爆炸性疊氮化物化學(xué)。因此，開發(fā)可大規(guī)模采用的可替代的、安全的達菲合成工藝具有極大的興趣。一篇相對較新的論文描述了在流動化學(xué)系統(tǒng)中使用具有潛在危險的疊氮化物中間體來合成達菲 [Sagandira & Watts, 2019]。當(dāng)使用合適的微反應(yīng)器系統(tǒng)時，可以解決與使用疊氮化物中間體（作為疊氮化劑）相關(guān)的安全問題。作者采用兩步法，在熱控流動微反應(yīng)器中使用各種疊氮化劑。疊氮化物中間體在完全轉(zhuǎn)化下安全合成，分離產(chǎn)率大于 89%。此外，一些反應(yīng)似乎相對容易擴大規(guī)模，使微反應(yīng)器技術(shù)成為合成Tamiflu達菲的可行工具。

荷蘭公司 InnoSyn [InnoSyn, 2021] 報告了另一項關(guān)于流動中疊氮化物化學(xué)的研究。他們的方法有助于安全使用疊氮化鈉來制造其他潛在危險（爆炸性）成分，例如三唑和四唑。這些分子功能部分（尤其是唑類）經(jīng)常出現(xiàn)在新的 API 中，或者用作具有高能官能團硝基 (-NO2)、硝基 (-ONO2)、亞硝基 (-NNO2) 和硝基氨基 (-NH–NO2) 的有吸引力的雜環(huán)骨架) 以取代傳統(tǒng)上使用的高性能dynamite。然而，它們的生產(chǎn)和在間歇過程中單獨使用疊氮化鈉可能會帶來重大的安全問題。這是因為疊氮化鈉具有劇毒，容易形成更致命的HN3，而且許多金屬疊氮化物對沖擊敏感且易爆。由于沒有危險混合物的積累，流動化學(xué)似乎是許多涉及使用這種危險試劑的合成的特別好的方法。

另一項研究 [Gutmann 等人，2012 年] 描述了 HN3 的原位生成，其要么來自與乙酸混合的疊氮化鈉水溶液進料，要么來自與甲醇在連續(xù)流動反應(yīng)器中混合的純疊氮化三甲基甲硅烷基。 作者聲稱，盡管 HN3 具有爆炸性，但該過程可以在非常高的溫度下安全地進行，并且產(chǎn)率相對較高。

重金屬疊氮化物是眾所周知的初級強力dynamite。 疊氮化鉛 (Pb(N3)2) 在各種爆破帽和雷管中的使用歷史悠久，可能是軍事和商業(yè)部門使用最廣泛的初級dynamite。 更敏感的是疊氮化銀 (AgN3)，由于其高成本和光敏特性，它在實際應(yīng)用中的使用并不多。 最近的一項研究表明，通過使用類似微反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)，快速制備具有改進物理性能的疊氮化銀是一種安全有效的方法的可行性。 作者利用微流體平臺制備了“超混合復(fù)合dynamite” [Chen et al., 2020]。

埃因霍溫理工大學(xué)最近的另一份報告描述了使用流動化學(xué)系統(tǒng)，該系統(tǒng)涉及危險重氮鹽的兩步合成，這是一種敏感的爆炸性化合物 [Kuijpers 等人，2020]。 這種危險的中間體化合物可以隨后反應(yīng)掉以產(chǎn)生重氮染料。 該研究是在流動中進行的多步反應(yīng)的一個例子，并令人信服地展示了如何處理危險的中間體。 敏感的重氮鹽在第一步中生成，并立即在親電取代反應(yīng)中反應(yīng)消失。 此外，研究涉及使用廉價且易于操作的毛細(xì)管微反應(yīng)器，并且每個實驗中只有一個注射泵。

苯乙烯酸，尤其是它的一些金屬鹽也是爆炸性物質(zhì)。 Styphnates 對沖擊和摩擦非常敏感，尤其是在干燥時。 這就是為什么它們中的一些被用作典型的初級dynamite（例如，用作底火）。 聚苯硫酚特別有效，因為只需要少量的這種初級dynamite就可以引起爆燃到起爆的轉(zhuǎn)變，因此具有悠久的使用歷史。 中國南京理工大學(xué)的團隊幾年來一直在通過分段流合成方法優(yōu)化合成苯并苯二甲酸鉛（barium and Lead trinitroresorcinate）[Zhou et al., 2016], [Zhou et al., 2016] al., 2020] & [Zhao et al., 2017]。 他們使用微反應(yīng)器系統(tǒng)的方法證明了這些危險離子材料的連續(xù)、安全和有效合成的潛力。

4、過氧化物和過酸（Peroxides and peracids）

關(guān)于使用流動化學(xué)設(shè)備生產(chǎn)具有工業(yè)意義的某些有機過氧化物的各種研究。 然而，有機過氧化物的合成和處理伴隨著各種挑戰(zhàn)和需要解決的安全問題。

弗勞恩霍夫 ICT-IMM 和聯(lián)邦研究所的一項聯(lián)合研究工作描述了使用配備孔型插件的簡單毛細(xì)管微反應(yīng)器合成過氧新戊酸叔丁酯 (TBPP) 和過氧-2-乙基己酸叔丁酯 (TBPEH) 材料研究與測試 (BAM) [Illg 等人，2016 年]。 這些物質(zhì)是聚合過程（例如乙烯和苯乙烯聚合）的催化劑。 后一種過氧化物特別敏感，通常必須與惰性固體一起儲存或運輸以減輕爆炸危險。

一些有機氫過氧化物是液體dynamite，例如過氧化甲乙酮（2,2-二氫過氧丁烷），也稱為 MEKP。這種化合物是一種高效的催化劑，被聚合物工業(yè)廣泛使用。然而，這種透明液體在純凈時對熱、摩擦、沖擊、火焰或其他點火源非常敏感，在生產(chǎn)、儲存和運輸方面存在風(fēng)險。這就是為什么商業(yè)甲基乙基酮過氧化物是化合物的混合物并且通常以含有約 60% 過氧化物的混合物與鄰苯二甲酸二甲酯混合供應(yīng)的原因之一。華東理工大學(xué)已經(jīng)證明，MEKP 可以在微反應(yīng)器中用中等濃度的過氧化氫以高通量合成，用于現(xiàn)場和按需生產(chǎn) [Zhang et al., 2010]。作者還研究了酸濃度、停留時間、進料速率和比例以及反應(yīng)溫度對收率的影響。他們表明，在優(yōu)化的條件下，反應(yīng)可以在幾秒鐘內(nèi)完成，產(chǎn)物中殘留的甲基乙基酮（MEK）低于 2%，質(zhì)量活性氧分?jǐn)?shù)高于 22%。符合工業(yè)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。

還有其他研究使用微反應(yīng)器系統(tǒng)和過氧化氫作為合成其他不穩(wěn)定化合物的反應(yīng)物。印度國家理工學(xué)院最近的一份報告描述了使用康寧先進流動反應(yīng)器 (AFR) 合成過甲酸 (PFA) 的實驗方法 [Gaikwad 等人，2017 年]。 PFA 是一種無毒化學(xué)品，常用于化學(xué)、醫(yī)療和食品工業(yè)。它也是一種非常不穩(wěn)定和易爆的化學(xué)物質(zhì)，因為即使是 50% 的溶液也具有高度反應(yīng)性，因此必須在 12 小時內(nèi)使用。 PFA 的加工和運輸是有風(fēng)險的（由于自動加速和不受控制的反應(yīng)），因此使用微反應(yīng)器生產(chǎn)它可能是有利的。作者研究了不同參數(shù)的影響，例如溫度、流速（停留時間）、催化劑和反應(yīng)物濃度。先進流動反應(yīng)器體積小，可提供強化微尺度連續(xù)工藝的全部優(yōu)勢，但能夠滿足工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。該研究證明了與間歇反應(yīng)器相比，在低溫下以最佳反應(yīng)條件獲得最大轉(zhuǎn)化率的可行性。通過微反應(yīng)技術(shù)生產(chǎn)有機過氧化物的方法也是歐洲專利局專利的主題 [Azzawi et al., 2006]。

最后，發(fā)現(xiàn)催化微反應(yīng)器在從氫和氧直接合成過氧化氫方面表現(xiàn)出非凡的活性 [Ranganathan & Sieber, 2018]。過氧化氫是一種重要的化學(xué)物質(zhì)，也是一種濃縮（或純）形式的高能材料。它是通過蒽醌氧化工藝在工業(yè)上生產(chǎn)的，該工藝非常耗能，因此不環(huán)保。因此，對從其元素成分直接合成過氧化物進行了大量研究。然而，使用微反應(yīng)器直接合成過氧化物的困難之一是將金屬催化劑摻入這種反應(yīng)器的管道中。一種解決方案可能是將 Au-Pd 合金摻入二氧化硅涂層的毛細(xì)管微反應(yīng)器的壁上。設(shè)計的創(chuàng)新之處在于催化顆粒是通過逐層自組裝在微反應(yīng)器壁上原位形成的，從而產(chǎn)生多層催化劑。通過使用這種方法，研究人員能夠以 40% 的 H2 轉(zhuǎn)化率和 70% 的選擇性生產(chǎn) 210 mol H2O2/(kgcat·h)。

5、高能離子液體（Energetic ionic liquids）

離子液體是一類熔點低于 100 °C 的非分子離子化合物。 這些化合物是液態(tài)鹽，因此它們不需要任何其他溶劑（事實上，它們可以成為一些揮發(fā)性有機溶劑的環(huán)保替代品）。 這類化合物還包括高能離子液體，它們是一種相對較新的dynamite和火箭推進劑。 具有相對高溫高能離子液體通常由咪唑（imidiazole）或 1,2,4-三唑鹽（1,2,4-triazole salts）以及四唑衍生物組成 [Klap?tke, 2017]。 這些化合物作為新一代穩(wěn)定的高能材料和單推進劑，特別是作為自燃、火箭推進劑，引起了人們的極大興趣。

越來越多的研究描述了成功實施用于離子液體合成的微反應(yīng)器技術(shù)。 連續(xù)運行的微反應(yīng)器系統(tǒng)可用于大規(guī)模合成離子液體，這有時對分批工藝來說是個問題。 例如，烷基化步驟有時容易發(fā)生熱失控反應(yīng)，因此可能是一個限制步驟 [Waterkamp et al., 2007]。

據(jù)報道，使用連續(xù)運行的微反應(yīng)器系統(tǒng) [Waterkamp 等人，2007 年] 可以更深入地合成 1-丁基-3-甲基咪唑溴化物1-butyl-3-methylimidazolium bromide ([BMIM]Br)。 使用這種微反應(yīng)器系統(tǒng)，作者甚至能夠在高溫（高達 85°C）下對強放熱烷基化過程進行熱控制，從而在無溶劑環(huán)境中獲得高反應(yīng)速率。 獲得的產(chǎn)品純度高于 99%。 與傳統(tǒng)的批處理過程相比，所取得的結(jié)果表明空間-時間-產(chǎn)量增加了 20 多倍。

美國國防部計劃使用現(xiàn)成的微反應(yīng)器設(shè)備制造高能離子液體，然后將其轉(zhuǎn)移到化學(xué)工業(yè) [美國國防部，2017 年]。 目標(biāo)是開發(fā)一種安全、低成本和連續(xù)生產(chǎn)高能離子液體的方法，并合成在混合時可生產(chǎn) AF-M315E（先進火箭自燃液體單推進劑）的原材料。

6、爆炸性的揮發(fā)性化合物（Explosive volatile compounds）

半透性聚二甲基硅氧烷 (PDMS) 膜在充分應(yīng)用于微反應(yīng)器系統(tǒng)時可以分離兩個相鄰的通道，通常一個包含液相，另一個包含氣相。 最近，這種方法能夠就地和按需產(chǎn)生許多爆炸性氣體、有毒氣體或揮發(fā)性化合物。

例如，重氮甲烷是一種極其敏感的爆炸性和有毒氣體。 然而，它也是有機化學(xué)中一種有價值且用途廣泛的介質(zhì)。 它用于從羧酸制備甲酯、酮或羧酸的同系化（Arndt-Eistert 反應(yīng)）和環(huán)丙烷化反應(yīng)。

文獻 [Struempel et al., 2008] 報道了從市售前體 Diazald 中釋放出重氮甲烷。 二氮雜 (N-methyl-N-nitroso-p-toluenesulfonamide) 用作重氮甲烷的相對安全且易于處理的前體。 本研究使用了市售的微反應(yīng)器（Little Things Factory GmbH，ST-MI018 型，0.12 mL 內(nèi)部體積）。 該解決方案能夠?qū)⒅氐淄樵晦D(zhuǎn)化為所需產(chǎn)品，避免處理和儲存爆炸性重氮甲烷溶液，從而使該介質(zhì)可用于精細(xì)化工領(lǐng)域。

三氟甲基重氮甲烷是一種爆炸性、毒性和高揮發(fā)性化合物，是有機合成（用于引入三氟甲基）的寶貴試劑。 已經(jīng)表明，它可以在管中管反應(yīng)器中由相應(yīng)的胺和亞硝酸鈉水溶液制備 [Kappe & Pieber, 2016]。 作者假設(shè)類似的方法可用于氰化氫 (HCN) 的制備——使用氰化鈉 (NaCN) 和硫酸的水溶液。 此外，相信這個概念可以以相對簡單的方式擴展用于原位產(chǎn)生用于有機合成的其他氣體。

在最近的出版物 [Hone & Kappe, 2020] 中討論了使用膜微反應(yīng)器按需生成、分離和反應(yīng)多種氣體。 他們的工作包括一氧化碳、重氮甲烷、三氟甲基重氮甲烷、氰化氫、氨和甲醛等危險氣體。 單通道微反應(yīng)器主要用于氣液反應(yīng)。 具有異常大表面積的半透膜允許分離氣體和低分子量化合物。 膜對于確保氣體產(chǎn)生和消耗發(fā)生在兩個單獨的通道中是必要的。 作者聲稱，該概念對于將來用于有機合成的“難以處理”的氣體特別有用。

微反應(yīng)器技術(shù)無疑提供了處理其他危險化合物的優(yōu)勢，例如非常易揮發(fā)和有毒的化合物。 以前出于安全原因被認(rèn)為風(fēng)險很大的合成，例如涉及肼、光氣或氰化物的合成，可能會使用流動化學(xué)技術(shù)以相對較低的風(fēng)險進行。 一個例子是從肼和分子氧合成二亞胺（二氮烯） [Fanelli et al., 2017]。

7、總結(jié)

流動化學(xué)被視為一種顛覆性的創(chuàng)新，它擴展了化學(xué)的視野并開辟了新的市場可能性。 除了制藥應(yīng)用，流動化學(xué)正在擴展到有機金屬化學(xué)、精細(xì)化學(xué)品、聚合物、多肽、納米材料和高能材料合成。

與傳統(tǒng)的批量合成相比，流動化學(xué)提供了許多潛在的好處。 例如，流動反應(yīng)器有助于快速消散在高放熱反應(yīng)（例如硫酸-硝酸混合、硝化反應(yīng)或可能的副反應(yīng)（例如硝基芳族化合物的氧化））過程中產(chǎn)生的熱量（高表面體積比） . 流動反應(yīng)器中的傳熱速率可以比間歇反應(yīng)器快幾個數(shù)量級，這可以防止產(chǎn)生可能刺激副反應(yīng)或失控反應(yīng)發(fā)生的熱點。

流動化學(xué)也非常適合通過實驗設(shè)計進行優(yōu)化，這是一種用于優(yōu)化化學(xué)過程的統(tǒng)計方法，可以更全面地研究反應(yīng)的參數(shù)空間，包括交叉因素相互作用。 溫度、壓力、流速和試劑量等反應(yīng)參數(shù)可以通過系統(tǒng)軟件以非常精確和自動化的方式進行控制，并且還可以直接計劃一系列實驗。

迄今為止，dynamite生產(chǎn)領(lǐng)域一直以傳統(tǒng)的批處理為主。 然而，流動化學(xué)的固有優(yōu)勢正在引起人們的興趣，因為它有可能提高含能材料生產(chǎn)的安全性、可重復(fù)性和效率。我們回顧了 40 多篇關(guān)于應(yīng)用流動化學(xué)合成高能材料（即dynamite、推進劑和煙火）的出版物。 所涉及的化合物包括硝基化合物、多氮化合物、疊氮化物、styphnates、過氧化物、過酸和高能離子液體，大約四分之三的出版物來自過去 10 年。

展望未來，我們可以期待流動化學(xué)工藝在新化合物的選擇、優(yōu)化和合成自動化的趨勢中發(fā)揮核心作用。 我們預(yù)計流動化學(xué)也將在某些高能材料的工業(yè)生產(chǎn)中得到更大規(guī)模的應(yīng)用，從而有助于提高工藝的安全性。

來源：Flow chemistry and the synthesis of energetic materials

doi:10.2760/097972