從羧酸中光化學(xué)擠出 CO2 是化學(xué)和區(qū)域選擇性功能化反應(yīng)的有效策略。這部分是由于與氣態(tài) CO2 的釋放相關(guān)的巨大驅(qū)動(dòng)力。 另一方面，在有用化學(xué)品的合成中使用 CO2 作為 C1 結(jié)構(gòu)單元為安裝羧酸官能團(tuán)提供了令人興奮的機(jī)會(huì)。

脫羧反應(yīng)可用于在 CO2 被擠出的位置選擇性地安裝官能團(tuán)。 No?l 等人應(yīng)用了這個(gè)概念。在間歇和連續(xù)流動(dòng)條件下將 α,β-不飽和羧酸光脫羧二氟甲基化為二氟烯烴（方案 114）。  該方案依賴(lài) fac-Ir(ppy)3 光催化劑和 EtO2CF2C-Br 作為廉價(jià)的 CF2 源，不需要強(qiáng)氧化劑或金屬助催化劑來(lái)促進(jìn) CO2 的去除。溫和的反應(yīng)條件能夠制備廣泛的二氟甲基化苯乙烯和苯乙炔底物。有趣的是，對(duì)于鄰位取代的肉桂酸，在分批（E-異構(gòu)體）或流動(dòng)條件下（Z-異構(gòu)體）進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，觀察到了不同的立體選擇性。動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)解釋了這一觀察結(jié)果，表明熱力學(xué)上更穩(wěn)定的 Z 異構(gòu)體最初形成，隨后經(jīng)歷三重態(tài)-三重態(tài)能量轉(zhuǎn)移形成 E 異構(gòu)體。在流動(dòng)中，反應(yīng)可以在 Z-異構(gòu)體形成后停止，因此在異構(gòu)化成 E-異構(gòu)體之前停止。因此，這種獨(dú)特的策略可以通過(guò)簡(jiǎn)單地改變反應(yīng)器類(lèi)型來(lái)獲得所需的異構(gòu)體。此外，使用稍微修改的方案，作者也能夠進(jìn)行芳基丙炔酸的脫羧官能化。

方案 114. 肉桂酸和芳基丙炔酸的光脫羧二氟甲基化

Gonzalez-Gomez 等人進(jìn)行了光脫羧官能化的另一個(gè)例子，他們選擇性地將羧酸基團(tuán)交換為氰基基團(tuán)以形成脂肪族腈（方案 115A）。 (613) 通過(guò)用藍(lán)色 LED (15 mW·cm–2, 455 nm) 照射乙腈中的脂肪族羧酸、甲苯磺酰氰和光催化劑的混合物來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。在這種情況下，光催化劑是維生素 B2 類(lèi)似物核黃素四乙酸酯 (RFTA)，不需要堿、添加劑或金屬。在 12 小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)，28 個(gè)實(shí)例的分批產(chǎn)率為 40-84%。然而，光催化劑的高吸收系數(shù)（~13000 M-1·cm-1）限制了批量放大的潛力。因此，在 PFA 毛細(xì)管微反應(yīng)器（0.5 mm 內(nèi)徑，1.7 mL 體積）中開(kāi)發(fā)并執(zhí)行了流動(dòng)方案，這使得能夠在 150 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)合成 0.53 mmol 的模型底物，盡管產(chǎn)率略低于分批（流量為 76%，批量為 84%）。

方案 115. 使用有機(jī)光催化劑對(duì)脂肪族羧酸進(jìn)行脫羧官能化：(A) 氰化和 (B) 三氟甲基硒化

類(lèi)似地，Billard、Magnier 和同事也使用 RFTA 光催化劑通過(guò)脫羧三氟甲基硒化反應(yīng)引入氟取代基（方案 115B）。 選擇 Ts-SeCF3 作為氟化劑，反應(yīng)分批和流動(dòng)進(jìn)行，并經(jīng)受藍(lán)色 LED 照射（450 nm）。 流動(dòng)反應(yīng)所需的反應(yīng)時(shí)間顯著縮短（1 小時(shí)對(duì)比分批 15 小時(shí)），通常會(huì)產(chǎn)生更高的產(chǎn)率。 在流動(dòng)中進(jìn)行 3 mmol 規(guī)模的反應(yīng)，得到 75% 的分離產(chǎn)率。 此外，還可以使用其他氟化劑，如 Ts-SeC3F7 和 Ts-SeC6F13，該方法已成功應(yīng)用于多種生物活性化合物。

將氘原子摻入有機(jī)化合物是一個(gè)越來(lái)越受關(guān)注的領(lǐng)域，其中提供高選擇性和高氘摻入的方法尤其受到重視。 Zhu 等人開(kāi)發(fā)的光催化脫羧氘化方法滿(mǎn)足了高選擇性、high D-incorporation、廣泛的官能團(tuán)耐受性以及重要的是流動(dòng)可擴(kuò)展性的要求。首先開(kāi)發(fā)了一種批處理方案，其中 D2O 作為氘源，硫醇作為氫原子轉(zhuǎn)移催化劑。該方案被證明適用于各種 primary, secondary, and tertiary acids（方案 116）。重要的是，觀察到脫羧氘化具有高選擇性，因?yàn)榉磻?yīng)性 C-H 鍵通常不受影響。另一方面，芳族酸的氘化不成功，這是由于芳烴在動(dòng)力學(xué)上不利的自由基脫羧反應(yīng)。在確定底物范圍后，該反應(yīng)被證明在循環(huán)流動(dòng)反應(yīng)器中易于擴(kuò)展（方案 116）。在這個(gè)流動(dòng)反應(yīng)器中，18 個(gè)樣品在 2 到 50 mmol 的規(guī)模上很容易被氘化，具有出色的 D-摻入 (91-99%)，產(chǎn)率中等到高 (44-94%)。例如，在循環(huán)流動(dòng)反應(yīng)器中，在 16 小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)獲得了 13.0 g 氘代化合物（94% 產(chǎn)率，96% D-摻入，0.8 g·h-1）。

方案116. Selective Decarboxylative Deuteration and Scale-up in a Glass Recirculation Reactor

使用流動(dòng)中的光脫羧官能化策略進(jìn)行天然產(chǎn)物L-ossamine 的正式全合成（方案 117）。 環(huán)狀蘇氨酸衍生物在銥催化劑和堿的存在下與丙烯酸甲酯偶聯(lián)。 在批次中，用 48 W 白色 LED 燈照射 47 小時(shí)后觀察到完全轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致所需化合物的產(chǎn)率為 50%。 然而，當(dāng)在流動(dòng)中進(jìn)行時(shí)，加入 10 %的 H2O 以使反應(yīng)混合物均質(zhì)化，并且產(chǎn)率提高到 80%，反應(yīng)時(shí)間顯著縮短（4 小時(shí)）。 所得化合物可進(jìn)一步加工成已知的 L-糖胺前體 ，從而完成該天然產(chǎn)物的正式全合成。

方案 117. 通過(guò)光脫羧官能化正式全合成L- Ossamine

Baumann 等人也進(jìn)行了脫羧環(huán)化反應(yīng)。用于苯的連續(xù)流動(dòng)合成（方案 119）。苯炔與許多疊氮化物-、二烯-或sydnone偶聯(lián)配偶體一起被捕獲，一步形成1,2,3-苯并三唑、萘和2 H-吲唑。反應(yīng)在 FEP 毛細(xì)管反應(yīng)器（0.8 mm ID，10 mL 體積）中在 UV-A LED 照射（37.5 W，365 nm）下進(jìn)行。該方法的可擴(kuò)展性通過(guò)使用 760 mg 脯氨酸衍生的 sydnone 進(jìn)行反應(yīng)，得到 4.4 mmol·h –1的產(chǎn)率（68% 產(chǎn)率）。

方案119.Photochemical Generation of Benzyne in Continuous-Flow and Quenching to Form 1,2,3-Benzotriazoles, Naphthalenes, and 2H-Indazoles

流動(dòng)中的光化學(xué) C-C 和 C-X 鍵形（Photochemical C–C and C–X Bond Formation in Flow）

開(kāi)發(fā)更溫和、更有效的合成工藝以在溫和條件下形成新的 C-C 和 C-X 鍵（X = O、N、S、...）仍然是當(dāng)代研究課題。流動(dòng)中的光催化代表了實(shí)現(xiàn)該目標(biāo)的途徑中的一個(gè)重要里程碑，因?yàn)樗哂性S多優(yōu)點(diǎn)：條件更溫和、選擇性更高、生產(chǎn)率更高和更容易放大。

流動(dòng)中的光催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)（Photocatalytic Cross-Coupling Reactions in Flow）

No?l、Alcázar 等人報(bào)道了光介導(dǎo)的 Fe 催化的 C(sp2)–C(sp3) Kumada 芳基鹵化物的交叉偶聯(lián)。 在連續(xù)流動(dòng)中（方案 128）。乙酰丙酮鐵 (III) (Fe(acac)3) 在 15 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)提供了最佳結(jié)果。 用藍(lán)色 LED（34 W，450 nm）照射反應(yīng)，反應(yīng)在市售的 Vapourtec UV-150 反應(yīng)器模塊（2 mL 體積）中進(jìn)行。 值得注意的是，以前在暗鐵催化的熊田偶聯(lián)條件下幾乎沒(méi)有反應(yīng)性的各種強(qiáng)電子芳基氯化物可以在室溫下以高產(chǎn)率和在光照下幾分鐘的停留時(shí)間內(nèi)有效地與脂肪族格氏試劑偶聯(lián)。 . 有人提出通過(guò)光子的吸收加速了氧化加成。 使用不同的烷基格氏試劑和芳基氯偶聯(lián)伙伴進(jìn)行了廣泛的反應(yīng)范圍，產(chǎn)生了 27 個(gè)實(shí)例，產(chǎn)率為 45-100%。

Janssen Inc. 的研究人員在流動(dòng)中進(jìn)行了有機(jī)鋅溴化物和鹵代芳烴之間的鎳催化 Negishi 型交叉偶聯(lián)反應(yīng)，結(jié)果表明可見(jiàn)光照射可以加速反應(yīng)（方案 129）。為了進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)將芳基溴或烷基溴底物流過(guò)活性鋅柱來(lái)制備有機(jī)鋅衍生物，隨后在藍(lán)色 LED 照射（450 nm）下與溴、氯或碘芳烴偶聯(lián)。在 60 °C 下存在鎳 (II) 催化劑。在沒(méi)有光的情況下，反應(yīng)也會(huì)進(jìn)行，盡管轉(zhuǎn)化率較低。最初的機(jī)理研究表明，光加速了活性催化劑的形成，以及催化循環(huán)的還原消除步驟。開(kāi)發(fā)的方案適用于廣泛的耦合伙伴，在流動(dòng)的許多芳基氯化物上表現(xiàn)非常好。此外，在批量和流動(dòng)中進(jìn)行放大，流動(dòng)性能明顯更好，在 8 小時(shí)內(nèi)提供 6.9 g 產(chǎn)品（93% 產(chǎn)率，800 mg·h–1流量，而產(chǎn)量為 39%，批次為 7.7 mg·h –1）。

方案129. Light-Accelerated Negishi Coupling of Organozinc Bromide with Aryl Halide and Scale-up

后來(lái)對(duì)這種轉(zhuǎn)化進(jìn)行了進(jìn)一步的放大研究，以產(chǎn)生足夠的材料用于臨床前研究。采用相同的方法，其中一種進(jìn)料通過(guò)活性鋅柱生成有機(jī)鋅衍生物，隨后將其與偶聯(lián)配偶體和鎳催化劑結(jié)合，并在 40 mL 玻璃微反應(yīng)器（Corning）中用藍(lán)色 LED（405 nm）照射G1 FM 1.5 mm 深度，40 mL 體積）。在這種情況下，使用在線臺(tái)式 NMR 和在線密度計(jì)在鋅柱前后監(jiān)測(cè)有機(jī)鋅的形成。新裝置應(yīng)用于光加速 Negishi 耦合器，與之前的 10 mL 反應(yīng)器裝置中的0.8 g·h –1相比，新裝置中的生產(chǎn)率提高了 5.6 g·h –1 。

光催化還提供了形成 C-C 鍵的新方法，主要基于反應(yīng)性中間體的生成。 (647) 一個(gè)例子是芳基鹵化物在流動(dòng)中的無(wú)金屬 C-C 偶聯(lián)，這是由 Fagnoni、Protti 和同事研究的（方案 131）。 (648) 轉(zhuǎn)化機(jī)制涉及在質(zhì)子溶劑中異裂 Ar-X 鍵，然后通過(guò)紫外光照射產(chǎn)生三重態(tài)苯基陽(yáng)離子。首先，對(duì)作為模型底物的 4-甲氧基聯(lián)苯的合成和不同的溶劑、濃度和反應(yīng)/停留時(shí)間進(jìn)行了分批和流動(dòng)的優(yōu)化。濃度為 0.1 M 的乙腈:水 (5:1) 被證明是最佳條件。受到這些結(jié)果的鼓舞，使用針對(duì)更廣泛的均三甲苯 (A) 的優(yōu)化反應(yīng)條件擴(kuò)大了反應(yīng)范圍。共研究了 7 個(gè)示例，產(chǎn)量為 38-90%。值得注意的是，流動(dòng)中需要更短的照射時(shí)間（從 18 到 2 小時(shí) 45 分鐘）。接下來(lái)，針對(duì)一系列雜芳烴 (NuE) 進(jìn)一步探索了芳基化偶聯(lián)配偶體 (B) 的范圍，總共獲得了 14 個(gè)示例，產(chǎn)率為 45-79%。

方案131. Metal- and Catalyst-Free Arylation via Photogenerated Phenyl Cations under Flow Conditions

對(duì)于氟化叔醇衍生物的合成，Polyzos 等人使用氟化酮作為可見(jiàn)光誘導(dǎo)的單線態(tài)親核卡賓的捕獲試劑（方案 134）。這些卡賓是通過(guò)用藍(lán)色 LED（427 nm，40 W）照射苯甲酰基三甲基硅烷產(chǎn)生的，并用2,2,2-trifluoroacetophenone衍生物或1,1,1-trifluoroacetone淬滅。 在批量中，這導(dǎo)致模型基板在 2 小時(shí)內(nèi)產(chǎn)率為 82%。 為了提高反應(yīng)效率和可擴(kuò)展性，接下來(lái)在毛細(xì)管流動(dòng)反應(yīng)器（4 mL 體積）中使用與分批相同的光源進(jìn)行反應(yīng)。 在流動(dòng)中，在 15 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)獲得 94% 的產(chǎn)率，并分離出 2.32 g 氟化叔醇。

方案134. Visible-Light-Induced Generation of Singlet Nucleophilic Carbenes and Its Use for the Synthesis of Fluorinated Tertiary Alcohols

C-H 激活

越來(lái)越多的研究致力于開(kāi)發(fā)新的 C-H 鍵活化方法以形成碳-碳鍵鍵。值得注意的是，這也是實(shí)現(xiàn)后期功能化的重要策略。然而，這種方法通常受到 C-H 鍵相對(duì)惰性的限制，導(dǎo)致反應(yīng)條件苛刻，催化劑負(fù)載量高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。 然而，流動(dòng)技術(shù)具有促進(jìn) C-H 功能化的潛力。有趣的是，氫原子轉(zhuǎn)移 (HAT) 光催化在這個(gè)意義上代表了一種強(qiáng)大的工具，因?yàn)樗试S均裂的 C-H 鍵斷裂。

Wu等人報(bào)道了使用曙紅Y作為HAT光催化劑進(jìn)行C-H活化。 （方案 142）。 這種廉價(jià)光催化劑的中性形式使用可見(jiàn)光照射激活不同的 C(sp3)-H 鍵。 醚、硫醚、醇、醛、芐基位置和環(huán)烷烴都可以有效地進(jìn)行氫原子奪取形成自由基，隨后被缺電子烯烴捕獲。 為了證明該反應(yīng)的可擴(kuò)展性，在流動(dòng)反應(yīng)器中進(jìn)行了三個(gè)示例，該反應(yīng)器由 HPFA 毛細(xì)管（內(nèi)徑 0.76 mm，長(zhǎng)度 15 m，體積 7 mL）組成，在水浴中加熱至約 50 °C。 使用 43.2 W 白色 LED 燈條進(jìn)行照射。 這導(dǎo)致了高產(chǎn)率和生產(chǎn)率，與分批相比，反應(yīng)時(shí)間短得多。 例如，與 THF 的反應(yīng)在 15 分鐘的流動(dòng)停留時(shí)間 (0.25 g·h–1) 內(nèi)產(chǎn)生 99% 的產(chǎn)率，而在 24 小時(shí)內(nèi)的分批產(chǎn)率為 97%。

方案142. Eosin Y-Photocatalytic HAT Activation of C–H Bonds

No?l 等人開(kāi)發(fā)了一種不同的光催化方法。激活輕質(zhì)烷烴（方案 144）。在這種情況下，十鎢酸四丁基銨 ([(nBu4N)4(W10O32)], TBADT) 被用于流動(dòng)以激活各種氣態(tài)烷烴的 C-H 鍵，即異丁烷、丙烷、乙烷和甲烷。使用 Vapourtec UV-150 光化學(xué)流動(dòng)反應(yīng)器（用 60 W UV-LED 照射的 3–5 mL PFA 管）和背壓調(diào)節(jié)器來(lái)確保氣態(tài)底物的完全溶解。該反應(yīng)的可行性通過(guò)一些 TEMPO 捕獲實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了測(cè)試，表明在異丁烷和丙烷的情況下生成最穩(wěn)定自由基的選擇性很高。受到所獲得的積極結(jié)果的鼓舞，對(duì)與貧電子烯烴的反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)估，僅在 4 小時(shí)的停留時(shí)間內(nèi)就獲得了完全轉(zhuǎn)化。取決于起始材料的溶解度，選擇的溶劑是乙腈/水或純乙腈。為了激活甲烷，需要更高的壓力和催化劑負(fù)載 (5 mol%)，并使用更強(qiáng)大的 UV-LED (150 W)。在這些強(qiáng)化條件下，使用氘代乙腈代替乙腈以避免溶劑活化。流動(dòng)技術(shù)對(duì)于獲得預(yù)期結(jié)果至關(guān)重要，因?yàn)樗龠M(jìn)了兩相過(guò)程。

方案 144. TBADT-光催化連續(xù)流動(dòng)氣態(tài)原料的 C-H 活化

吳等人結(jié)合銥光催化和鎳催化來(lái)活化醚和酰胺，然后可以將其烯基化（方案 146）。 (685) 作者采用連續(xù)流動(dòng)技術(shù)對(duì)所提出的方法進(jìn)行了克級(jí)實(shí)驗(yàn)。 為此，將 PFA 線圈 (11.7 mL) 置于 70 °C 的水浴中，配備 18 W 藍(lán)色 LED。 產(chǎn)率與分批相當(dāng)，但反應(yīng)時(shí)間顯著減少，從分批最多 48 小時(shí)減少到流動(dòng) 2-5 小時(shí)。

方案146. Chemo- and Regioselective Functionalization of Internal Alkynes Photocatalyzed by Ir(III)/Ni(II) in Flowa

使用重氮鹽的 C-H 芳基化過(guò)程

在建立 C-C 鍵的不同光化學(xué)方法中，重氮鹽發(fā)揮重要作用，作為芳基自由基前體被廣泛研究。 使用這些不穩(wěn)定的鹽（由于釋放氮）受益于與流動(dòng)技術(shù)相關(guān)的更高安全度。例如，2H-indazole的 C-H 芳基化以前只能通過(guò)過(guò)渡金屬催化以及昂貴的配體和添加劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。 然而，最近，使用廉價(jià)的eosin Y作為光催化劑，從芳基重氮四氟硼酸鹽開(kāi)始開(kāi)發(fā)了一種光催化程序（方案 150）。批量轉(zhuǎn)化在 18 小時(shí)內(nèi)提供 60% 的收率，在流量上得到了極大的改善（HPFA 毛細(xì)管線圈 = 0.25 毫米內(nèi)徑）。事實(shí)上，只需 4 分鐘的停留時(shí)間即可獲得 76% 的芳基化產(chǎn)物。這種改進(jìn)歸因于微流控反應(yīng)器的高表面/體積比，導(dǎo)致反應(yīng)混合物的輻射更均勻并改善了混合。

方案 150.2H-Indazole的連續(xù)流光催化 C-H 芳基化

如 de Oliveira 等人報(bào)道的，重氮鹽也用于與芳基烯醇乙酸酯的偶聯(lián)。 使用卟啉催化的流動(dòng)過(guò)程（方案 154）。 與之前使用釕 (II) 光催化劑的批次結(jié)果相比，流動(dòng)裝置顯示出幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：(i) 不需要過(guò)渡金屬，(ii) 提高了重氮鹽的安全性，(iii) 更高的產(chǎn)率 (iv) 更短的反應(yīng)時(shí)間。 反應(yīng)器由用藍(lán)色 LED（28 W，450 nm）照射的 PFA 管（3.17 mm ID，20 mL 體積）組成。 在該設(shè)置中，僅使用 0.5 mol% 的卟啉光催化劑即可實(shí)現(xiàn)重氮鹽的活化，從而在 25 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)（相對(duì)于批量 2 小時(shí)）提供通常高收率的芳基化產(chǎn)物（26-88%）。

使用芳基砜的 C-H 芳基化過(guò)程

重氮鹽也是制備不同種類(lèi)的芳基化化合物即芳基偶氮砜的合適前體。這些化合物無(wú)需光催化劑即可直接吸收可見(jiàn)光照射（方案 156A）。事實(shí)上，這些反應(yīng)性化合物在可見(jiàn)光照射時(shí)通過(guò) N-S 均裂產(chǎn)生芳基自由基，或者在使用紫外光時(shí)通過(guò) N-S 雜裂產(chǎn)生三重芳基陽(yáng)離子。 Da Silva Emery、Protti、Opatz 及其同事描述了從芳基砜開(kāi)始，雜芳烴的芳基化，用于在“向日流”反應(yīng)器中合成苯甲酰胺。該反應(yīng)器由 FEP 毛細(xì)管（1 mm ID，25 m 長(zhǎng)，19.6 mL 體積）組成，該毛細(xì)管暴露在陽(yáng)光下，每小時(shí)移動(dòng)一次，以獲得更好的輻照條件。該反應(yīng)器已經(jīng)在許多交叉偶聯(lián)反應(yīng)中證明了它的效率。芳基砜與呋喃或噻吩的反應(yīng)在流反應(yīng)器中1小時(shí)內(nèi)完成。流反應(yīng)器的速度比批次快 8 倍，而采用 500 W 太陽(yáng)模擬器的批次輻照只能提供非常低的產(chǎn)率 (7%)。這些結(jié)果促進(jìn)了對(duì)該主題的進(jìn)一步研究，從而開(kāi)發(fā)了黃嘌呤的無(wú)金屬選擇性 8-芳基化化合物，這種化合物具有重要的生物學(xué)特征（方案 156B）。 芳基化由芳偶氮砜在沒(méi)有任何催化劑的情況下在停止的“sunflow”反應(yīng)器（1 毫米內(nèi)徑，10 米長(zhǎng)，7.9 毫升體積）中用陽(yáng)光照射 4 小時(shí)來(lái)介導(dǎo)?；蛘?，也可以使用 32 W 藍(lán)色 LED。

方案156. (A) Azosulfone-Mediated Arylation in a Sunflow Reactor and (B) Selective Arylation of Xanthene with Aryl Azo Sulfones in a Sunflow Reactor

使用惡二唑啉的 C–H 烷基化過(guò)程（C–H Alkylation Processes Using Oxadiazolines）

惡二唑啉是重氮化合物的有趣替代品。它們是由相應(yīng)的酮合成的穩(wěn)定的雜環(huán)。然而，在紫外光照射下，它們分解成相應(yīng)的重氮化合物。萊伊等人。描述了微流設(shè)置如何允許安全處理這些中間體，即使是最不穩(wěn)定的中間體。例如，在用紫外燈（9 W，310 nm）照射的 FEP 流動(dòng)反應(yīng)器（10 mL）中報(bào)道了惡二唑啉與硼酸的烷基-芳基交叉偶聯(lián)（方案 157A）。 叔硼酸中間體在 80 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)得到，可以用 TBAF 還原或氧化成相應(yīng)的叔醇。此外，用頻哪醇處理會(huì)產(chǎn)生 B-頻哪醇 (Bpin) 產(chǎn)物，用于流動(dòng)中的交叉耦合。在另一種情況下，使用惡二唑啉與醛反應(yīng)（方案 157B）。在加入羰基后，在 FEP 毛細(xì)管反應(yīng)器（10 mL 體積）中僅 40 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)通過(guò) 1,2-氫化物變換形成酮。改造范圍廣，對(duì)各種功能表現(xiàn)出良好的耐受性。此外，還開(kāi)發(fā)了一種多組分反應(yīng)，包括惡二唑啉、乙烯基硼酸和醛（方案 157C）。 通過(guò)紫外線照射，形成烯丙基硼酸中間體，該中間體攻擊醛的羰基，生成相應(yīng)的高烯丙醇。對(duì)于在 310 nm 處具有強(qiáng)吸收的醛，可以修改系統(tǒng)以在第二步中添加含羰基化合物。有趣的是，醛可以被亞胺和吲哚取代，得到高烯丙基胺。為了使工藝更環(huán)保，使用環(huán)戊基甲基醚代替 THF 作為溶劑。最后，從甲醛和不穩(wěn)定的重氮化合物開(kāi)始進(jìn)行同系化反應(yīng)（方案 157D）。再次選擇一個(gè) 10 mL FEP 反應(yīng)器并用無(wú)光催化劑的 UV 燈（9 W，310 nm）照射。盡管轉(zhuǎn)化率非常好，但醛有時(shí)難以以高產(chǎn)率分離，因?yàn)榉磻?yīng)介質(zhì)中存在大量的水，并且由于它們的揮發(fā)性。出于這個(gè)原因，作者決定要么用 NaBH4 還原粗產(chǎn)物以獲得相應(yīng)的醇，要么與鄰苯二胺進(jìn)行氧化縮合，得到 2-取代的苯并咪唑。

方案157. Continuous-Flow Reactions with Oxadiazolines As Precursors of Unstable Diazo Compounds: (A) Application to Reactions with Boronic Acids, (B) Synthesis of Ketones from Aldehydes and Oxadiazolines, (C) Three-Component Synthesis of Homoallylic Alcohols and Amines, and (D) Photochemical Homologation of Nonstabilized Diazo Compounds in Flow

C-O鍵的形成

Dagousset 等人使用了苯乙烯衍生物。 作為從N-烷氧基吡啶鎓鹽光生的烷氧基自由基的陷阱（方案158）。烷氧基自由基加成和隨后的氧化產(chǎn)生碳正離子，它與反應(yīng)混合物中的親核試劑（例如，溶劑中存在的水）反應(yīng)。 使用用藍(lán)色 LED 照射的毛細(xì)管反應(yīng)器（10 mL 體積），產(chǎn)品的產(chǎn)率相當(dāng)，但停留時(shí)間僅為 67 分鐘，而批次為 24-36 小時(shí)。 轉(zhuǎn)化的可擴(kuò)展性證明是可行的（4 毫摩爾），產(chǎn)率相似。

方案158. Photocatalytic Anti-Markovnikov Alkoxylation of Styrene Derivatives in Flow

芐基（Benzylic）C-H 氧化是對(duì)藥物樣分子后期功能化具有巨大潛力的轉(zhuǎn)化，因此對(duì)藥物化學(xué)具有廣泛的益處。 UCB Biopharma 的研究人員報(bào)告了一種由四乙酸核黃素 (RFTA) 和高氯酸鐵作為添加劑進(jìn)行光催化的連續(xù)流動(dòng)芐基 C-H 氧化，以允許催化劑再生（方案 160A）。在提出的機(jī)制中，作者描述了芐基自由基的形成，該自由基與單線態(tài)氧相互作用以產(chǎn)生過(guò)氧自由基中間體。流動(dòng)系統(tǒng)由在 50 °C 的紫外燈照射下的毛細(xì)管線圈（1.3 mm ID，10 mL 體積）組成。轉(zhuǎn)換在 25 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)有效。 Schultz 等人提出了一種不同的 C-H 氧化方法，他們使用十鎢酸四丁基銨 (TBADT) 作為光催化劑（方案 160B）。使用氧作為末端氧化劑（或分批使用過(guò)氧化氫）在遠(yuǎn)程 C-H 鍵處氧化無(wú)偏脂肪胺。使用用 16 W UV-LED（365 nm）照射的 Vapourtec UV-150 光反應(yīng)器（10 mL），以 29-68% 的產(chǎn)率獲得相應(yīng)的銨鹽，進(jìn)一步衍生化后，可以分離出受保護(hù)的胺。通過(guò)在紫外光照射下將吡咯烷 (70 mmol) 的酸性溶液再循環(huán) 22 小時(shí)進(jìn)行放大。在基本后處理和用 Boc2O 保護(hù)后，得到氧化產(chǎn)物，產(chǎn)率為 46%（5.98 g）。在關(guān)于 C-H 氧化的更一般性的研究中，No?l 等人。報(bào)道了烷烴的連續(xù)流動(dòng)光氧化（方案160C）。使用微流光反應(yīng)器（0.75 mm ID，5 mL 體積）來(lái)增加氧氣的獲取。事實(shí)上，在流動(dòng)中，由質(zhì)量流量控制器 (MFC) 輸送的氧氣建立了分段流動(dòng)模式，因此由于泰勒再循環(huán)的存在而改善了混合。通過(guò)這種方式，芐基位置和未活化的 C(sp3)-H 都被有效地氧化，包括一些生物活性分子，如青蒿素、(-)-ambroxide、孕烯醇酮和香紫蘇內(nèi)酯。此外，進(jìn)行了 5 mmol 規(guī)模的反應(yīng)，獲得了相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率（59% 對(duì) 55% 產(chǎn)率）。

方案160. (A) RFTA-Photocatalytic Flow C(sp3)–H Benzylic Oxidation, (B) Photocatalytic Oxidation of the Remote C–H Bonds of Aliphatic Amines, and (C) TBADT-Photocatalytic Oxidation of C(sp3)–H Bonds in Flow Using Oxygen

2020 年，No?l 等人。 報(bào)道了流動(dòng)中的第一次光催化三氟甲氧基化（方案162）。 作者使用了 Ngai CF3O 試劑，已知在光照射下在釕 (II) 催化劑存在下會(huì)產(chǎn)生三氟甲氧基自由基。流動(dòng)裝置由一個(gè) PFA 線圈（0.75 mm ID，2.3 mL 體積）組成，用 400 nm LED (10 W) 照射。 流動(dòng)反應(yīng)比分批反應(yīng)快得多（1 小時(shí)對(duì) 18 小時(shí)）。 值得注意的是，添加堿（KH2PO4，1.0 equiv）是批量獲得更高產(chǎn)量的關(guān)鍵，但并未改善流動(dòng)結(jié)果。

方案 162. (雜) 芳烴體系在流動(dòng)中的光催化三氟甲氧基化

C-N鍵的形成

芳香胺是存在于許多藥物和材料中的重要部分。獲得此功能的經(jīng)典合成策略是親電芳族取代，基于 (i) 硝化和還原或 (ii) 鹵化后親核取代或 Buchwald-Hartwig、Ullmann 或 Chan-Lam 交叉偶聯(lián)。Marden等人報(bào)道了一種光化學(xué)分子內(nèi) C-H 胺化，不需要芳烴伴侶的預(yù)功能化（方案 163A）。 這個(gè)想法是從 N-氯胺開(kāi)始的，自 1960 年代以來(lái)，人們就知道在光照射下會(huì)產(chǎn)生胺自由基。在描述了批量均勻胺化后，報(bào)告了一種流動(dòng)策略的開(kāi)發(fā)（FEP 毛細(xì)管：5 mL 體積）以克服批量設(shè)置的限制；也就是說(shuō)，（i）有限的放大和（ii）危險(xiǎn)的N-氯胺的安全處理。作者將 N-氯胺合成和胺化優(yōu)化為兩個(gè)獨(dú)立的流程步驟，最后展示了兩個(gè)反應(yīng)結(jié)合的結(jié)果。有趣的是，總產(chǎn)率低于批量產(chǎn)率（34% 對(duì) 60%），這可能是因?yàn)楣饣瘜W(xué)步驟的條件不理想。事實(shí)上，光化學(xué)步驟中的最佳條件需要更高的濃度，這與之前的合成不兼容，因?yàn)?N-氯代琥珀酰亞胺 (NCS) 在二氯甲烷中的最大溶解度限制為 0.41 M。然而，流動(dòng)過(guò)程超過(guò)了生產(chǎn)率方面（2.04 mmol·h-1 in flow vs 1.0 mmol·h-1 in batch），證明了其在更大規(guī)模反應(yīng)中的優(yōu)勢(shì)。

方案 163. (A) N-氯胺作為中間體在流動(dòng)中形成新的 C-N 鍵和 (B) 在流動(dòng)中放大的光催化胺化過(guò)程

傳統(tǒng)上，HAT 介導(dǎo)的 C-N 鍵形成僅限于使用親電 N=N 雙鍵，例如 DIAD。然而，No?l 等人證明了 HAT 催化 (TBADT) 和氧化自由基-極性交叉策略 (RPC) 的組合觸發(fā)了 C-N 鍵形成的新機(jī)制（方案 164）。(731)事實(shí)上，HAT 生成的烷基自由基可以用 TBHP 氧化形成碳正離子，該碳正離子被合適的氮親核試劑（例如唑類(lèi)）捕獲。為了確保碳正離子足夠穩(wěn)定，選擇了氧代碳鎓離子。這種轉(zhuǎn)換也適用于后期功能化，被轉(zhuǎn)化為流動(dòng)。為此，用 60 W 365 nm LED 照射 Vapourtec UV-150 反應(yīng)器（PFA 管，1.3 mm ID，10 mL）。在流動(dòng)中，反應(yīng)需要 1 小時(shí)的停留時(shí)間，而在批次中需要 16 小時(shí)，產(chǎn)率沒(méi)有任何降低，并且還以 10 毫摩爾的規(guī)模進(jìn)行。

C-S 和 C-Se 鍵的形成

氨基酸的修飾是基本的轉(zhuǎn)變，因?yàn)樗鼈兲峁┧幬铩⑸锛夹g(shù)工具和催化劑。 流動(dòng)中的一個(gè)光催化例子是 No?l 等人的半胱氨酸芳基化（方案 167）。在這種情況下，重氮鹽從苯胺和 tBuONO 原位形成。 通過(guò)在eosin Y存在下照射反應(yīng)混合物，迅速形成芳基自由基，其與半胱氨酸的游離硫醇部分反應(yīng)。 使用微流反應(yīng)器（PFA 線圈：0.5 mm ID，0.45 mL 體積），用 3.12 W 白色 LED 照射，可以將反應(yīng)時(shí)間減少到 30 s，并能夠?qū)⒎磻?yīng)放大到 1 g。 此外，成功地修飾了許多帶有半胱氨酸部分的二肽。

方案 167. 流動(dòng)中半胱氨酸和含半胱氨酸二肽的光催化芳基化

最近，報(bào)道了一種在流動(dòng)中修飾硫醇、半胱氨酸衍生物和含半胱氨酸二肽的不同方法。在這種情況下，在可見(jiàn)光照射下使用重氮烷烴進(jìn)行 S-H 鍵插入。在用 50 W 藍(lán)色 LED 照射的流動(dòng)裝置（PFA 線圈 0.5 mm ID，0.98 mL）中，與批次相比，生產(chǎn)率提高了 110 倍，因?yàn)榉磻?yīng)時(shí)間從批次的 12 小時(shí)減少到連續(xù)的 6.5 分鐘-流動(dòng)。

C-B 鍵的形成

Larionov 等人進(jìn)行了 1,2- 和 1,3- 二硼芳烴的光化學(xué)合成。通過(guò) B2Pin2 對(duì)鹵代芳烴進(jìn)行雙 C-H/C-X 硼化（方案 173）。 (744) 無(wú)金屬和無(wú)添加劑的方法發(fā)生在 UV-C 照射下，分批和流動(dòng)進(jìn)行。有趣的是，反應(yīng)的區(qū)域選擇性可以通過(guò)改變?nèi)軇┖头紵N官能團(tuán)的電子特性來(lái)調(diào)節(jié)。在異丙醇中以?xún)?yōu)異的選擇性合成 1,2-二硼芳烴。在 HFIP（六氟異丙醇）中，1,2-選擇性也可以通過(guò)在對(duì)位帶有吸電子基團(tuán)或在間位帶有給電子基團(tuán)的底物來(lái)獲得。在 HFIP 中進(jìn)行了合成 1,3-二硼化芳烴的反應(yīng)范圍，對(duì) 2-、4-和 2,3-烷基取代的鹵代芳烴具有良好的選擇性。除了取代基的電子效應(yīng)之外，異丙醇和 HFIP 中區(qū)域選擇性的差異可以通過(guò)它們的極性和形成捕獲自由基中間體的溶劑籠來(lái)解釋。許多芳烴的克級(jí)二硼化反應(yīng)分批和流動(dòng)進(jìn)行。流動(dòng)反應(yīng)器由 FEP 毛細(xì)管（內(nèi)徑 3.2 mm，111 mL）組成，該毛細(xì)管放置在帶有 16 × 8 W UV-C 燈的光化學(xué)室反應(yīng)器中。分批和流式獲得了可比較的結(jié)果，但反應(yīng)時(shí)間可以從分批的 16 小時(shí)減少到流式的 3.7 小時(shí)。

方案、173. Photochemical C–H/C–X Diborylation of Haloarenes with B2Pin2 in Continuous-Flow

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & No?l, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332