豐富的烷烴通過流動化學(xué)變成氣態(tài)烷化劑
光催化流動過程激活簡單的氣態(tài)烷烴,用于藥物雜環(huán)的原子經(jīng)濟后期烷基化。這種固有的可擴展工藝采用廉價且豐富的原料來清潔地生成六種不同的衍生物,并可能對藥物發(fā)現(xiàn)工作和制造產(chǎn)生變革性影響。
資料來源:? Prakash Chandra Tewari 等人,2025 年新工藝利用一種很少使用的試劑進行藥物功能化 – 氣態(tài)烷烴
使先導(dǎo)化合物多樣化是優(yōu)化新候選藥物性能的重要步驟,特別是添加簡單的烷基側(cè)鏈可以顯著增強其吸收、分布、代謝和排泄特性。然而,C1-C4 碳氫化合物本身很少在這種情況下使用。使用氣態(tài)試劑的困難,加上選擇性激活其強 C-H 鍵的挑戰(zhàn),意味著現(xiàn)有的烷基化方法通常使用有毒或功能強大的前驅(qū)體,而氣態(tài)烷烴則作為燃料燃燒。但是,隨著開發(fā)更清潔的化學(xué)工藝和逐步淘汰化石燃料能源的壓力越來越大,人們正在研究將碳氫化合物氣體重新用作試劑的方法。
對Timothy No?l來說,流動技術(shù)為這一難題提供了完美的解決方案。他在荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)的團隊探索了光化學(xué)氫原子轉(zhuǎn)移條件,以激活頑固的烷烴C–H鍵,并利用流動反應(yīng)器的固有優(yōu)勢來精確控制氣液反應(yīng)?!傲鲃雍凸饣瘜W(xué)結(jié)合得很好,但它也適用于氣體,”他說道,“氣體無法移動,也無法逸出,而且它離催化劑所在的液體非常近。因此,我們發(fā)現(xiàn)可以在室溫下斷裂[這些] C–H鍵?!?/span>
這個簡單的裝置將氣體從一個可拆卸的罐子中鼓泡通過含有鐵催化劑和雜環(huán)底物的液相。在輻射下,激發(fā)態(tài)催化劑從烷烴氣體中提取一個氫原子,生成一個活性烷基自由基,該烷基自由基隨后迅速攻擊α位雜環(huán),僅生成氫作為副產(chǎn)物。
四種不同的氣體——甲烷、乙烷、丙烷和丁烷——共生成六種產(chǎn)物,丙烷和丁烷分別形成兩種易于分離的異構(gòu)體。該團隊隨后證明了該過程在多種雜環(huán)化合物中的普遍性,甚至使多種天然產(chǎn)物和藥物的后期修飾成為可能,包括咖啡因、抗癌藥物喜樹堿和殺蟲劑喹啉。
“范圍可能是這篇論文的優(yōu)勢之一,”西班牙圣地亞哥-德孔波斯特拉大學(xué)可持續(xù)催化研究員Martín Fa?anás-Mastral說道?!捌涔倌軋F耐受性相當廣泛,而且他們能夠使用的分子的復(fù)雜性令人印象深刻??刂品磻?yīng)條件在這里真的非常重要。”
他解釋說,由于烷烴的C–H鍵非常惰性,反應(yīng)生成的任何產(chǎn)物都含有更多活性C–H鍵。因此,No?l的團隊在高壓下使用了大量過量的試劑氣體,以根據(jù)概率而非反應(yīng)性來驅(qū)動這些反應(yīng)的選擇性。但是,過量的氣體不會被浪費。“如果釋放壓力,氣體就會分離,然后就可以回收利用,”No?l說道。
目前,該團隊僅在毫克級上研究了該工藝,但已經(jīng)在探索公斤級的合成,以展示其在工業(yè)上的潛力。 “真正重要的是,你是否能跨越早期藥物研發(fā)與工藝化學(xué)之間的界限,我們認為(這種方法)可以服務(wù)于這兩個領(lǐng)域,”No?l 說道。
然而,Fa?anás-Mastral 提醒道,在這種化學(xué)方法適合大規(guī)模應(yīng)用之前,仍有一些障礙需要解決?!斑@些試劑非常便宜,來源也非常豐富,但確實,與這種條件控制相關(guān)的成本,以及高壓,都必須考慮。但我希望未來工業(yè)界能夠應(yīng)用這種方法,”他說道。
盡管存在這些擔憂,Fa?anás-Mastral 仍然對這種活化未充分利用的烷烴原料所帶來的可能性感到興奮,并希望 No?l 的工作能夠激發(fā)人們開發(fā)利用這些氣態(tài)試劑的新反應(yīng)。
References
PC Tiwari et al, ACS Cent. Sci., 2025, DOI: 10.1021/acscentsci.5c00468
Late-Stage Heteroarene Alkylation via Minisci Reaction with Gaseous Alkanes Enabled by Hydrogen Atom Transfer in Flow
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