實驗室規(guī)模反應(yīng)優(yōu)化研究的重點是反應(yīng)產(chǎn)率和純度的提高、反應(yīng)成本和綠色度的優(yōu)化以及最佳后處理/分離方法的開發(fā)，而后續(xù)工藝設(shè)計步驟（放大所必需的）需要解決不同的問題 的要求。 能夠以可接受的投資、運(yùn)營和環(huán)境成本以及工藝安全性交付商業(yè)相關(guān)數(shù)量的產(chǎn)品，是這一階段工藝設(shè)計的重點。 此外，在此步驟中研究質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù)的持續(xù)履行，這對于制藥和精細(xì)化學(xué)品行業(yè)至關(guān)重要。 滿足這些標(biāo)準(zhǔn)的工藝開發(fā)被定義為放大，并涉及確定關(guān)鍵的規(guī)模相關(guān)因素，這些因素將影響最實用的反應(yīng)器結(jié)構(gòu)、工藝條件和分離步驟的選擇。 這些是小規(guī)模反應(yīng)優(yōu)化的后續(xù)步驟，了解先前獲得的最佳條件可能如何變化對于化學(xué)工藝的成功放大至關(guān)重要。

與實驗室反應(yīng)發(fā)現(xiàn)或反應(yīng)開發(fā)研究相比，放大意味著獲得顯著更大的產(chǎn)品產(chǎn)量。 傳統(tǒng)上，這是通過在小規(guī)模工藝中部署具有非常不同的溫度、壓力和反應(yīng)物濃度梯度的顯著更大的反應(yīng)器來實現(xiàn)的。 因此，通常很難大規(guī)模地重現(xiàn)使用小型設(shè)備時獲得的完全相同的條件，并且在實驗室規(guī)模優(yōu)化研究期間確定的最有希望的操作條件不一定會產(chǎn)生最佳的大規(guī)模工藝。 因此，許多最初有希望的發(fā)現(xiàn)和反應(yīng)路線可能無法在工業(yè)生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用。 雖然大公司可以投入大量資源來解決放大相關(guān)的挑戰(zhàn)，但初創(chuàng)企業(yè)或?qū)W術(shù)界等小型研究組織可能無法分配此類資源，從而限制了已開發(fā)反應(yīng)的技術(shù)準(zhǔn)備水平。

確定放大反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件需要仔細(xì)考慮加工條件在空間和時間上如何變化，以及這些變化與驅(qū)動反應(yīng)的分子事件的時間尺度有何關(guān)系。 闡明這些現(xiàn)象需要同時了解反應(yīng)器內(nèi)部發(fā)生的動力學(xué)、傳熱和傳質(zhì)。 與為化學(xué)工程師和過程化學(xué)家專家制定的詳盡的放大指南相反，本節(jié)在概念層面上討論放大，為從事分子發(fā)現(xiàn)和實驗室優(yōu)化的化學(xué)家提供見解。 我們預(yù)計，在工藝優(yōu)化的早期階段考慮放大挑戰(zhàn)和復(fù)雜性可以幫助指導(dǎo)實驗室研究實現(xiàn)對大型工廠有意義的指標(biāo)，從而加速將新分子和產(chǎn)品推向市場的過程 。

反應(yīng)優(yōu)化中的放大注意事項

在大多數(shù)化學(xué)應(yīng)用中，大通量工藝的設(shè)計涉及將用于實驗室環(huán)境中的動力學(xué)或優(yōu)化研究的反應(yīng)器容器的尺寸增加數(shù)倍。 加工環(huán)境可能發(fā)生巨大變化； 這是因為表面積/體積比顯著降低，從而限制了傳熱速率、混合敏感性以及產(chǎn)品添加和去除的不同時間。 下圖總結(jié)了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界使用的不同反應(yīng)器（搖瓶、流動反應(yīng)器、微反應(yīng)器、攪拌釜反應(yīng)器）的特征混合、傳熱和液體空間時間（反應(yīng)器體積除以體積流量）的典型時間范圍。 在向大型反應(yīng)器過渡期間，混合和傳熱速度變慢了幾個數(shù)量級。 雖然這對慢速反應(yīng)影響很小或沒有影響，可以以相對簡單的方式放大，但對于快速反應(yīng)，在大型反應(yīng)器中混合相所需的延長時間導(dǎo)致每種反應(yīng)物的化學(xué)可用性有限，導(dǎo)致輸出不理想 。

圖.實驗室與工業(yè)規(guī)模：在臺式優(yōu)化反應(yīng)器和大型工業(yè)反應(yīng)器中觀察到的混合、傳熱和液體時空特征時間（以秒為單位）的比較。

安全注意事項

對于批量或連續(xù)模式下的放大和編號方法，有幾個安全問題需要解決。 幾乎總是需要大量的易燃溶劑，這意味著必須采取預(yù)防措施，盡量減少靜電積聚或暴露火焰引起的火災(zāi)風(fēng)險。 然而，有機(jī)過程最令人擔(dān)憂的是熱失控。在運(yùn)行優(yōu)化活動時考慮這些物理限制非常重要，因為算法或?qū)嶒炘O(shè)計可能會建議超出安全操作范圍的實驗：這包括在不安全溫度或濃度下建議的反應(yīng)。

當(dāng)溫度升高加速放熱反應(yīng)的速度時，就會發(fā)生熱失控。在最壞的情況下，這種速率加速會導(dǎo)致比初級合成更有活力和危險的二次分解反應(yīng)。雖然通常用于精細(xì)化學(xué)品（如鈴木-宮浦交叉偶聯(lián)）的反應(yīng)通常不被認(rèn)為是在工作臺上危險的放熱，但它們可能具有顯著的放熱，可能導(dǎo)致大規(guī)模熱失控。需要通過實驗室的量熱法研究來了解反應(yīng)的放熱，以便在放大過程中實施控制策略。

文章來源：

A Brief Introduction to Chemical Reaction Optimization （2023）

https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.2c00798