活性藥物成分 (API) 是藥物產(chǎn)品中具有生物活性的任何物質(zhì)。這意味著特定的分子實體能夠?qū)δ繕?biāo)產(chǎn)生特定的生物學(xué)效應(yīng)。這些成分需要滿足非常嚴(yán)格的限制；化學(xué)和光學(xué)純度被認(rèn)為是最重要的。利用連續(xù)流動的反應(yīng)流體流的連續(xù)流動合成方法可以很容易地與光化學(xué)相結(jié)合，光化學(xué)與光的化學(xué)效應(yīng)一起工作。這些方法可以成為滿足這些嚴(yán)格限制的有用工具。這兩種方法都是在溫和條件下制備具有高度結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的天然產(chǎn)物或活性藥物成分及其前體的獨特而強大的工具。

近年來，流動化學(xué)和光化學(xué)在有機合成中的應(yīng)用呈爆炸式增長。流動化學(xué)允許在受控和溫和的條件下連續(xù)合成目標(biāo)化合物 [ 1、2 ]。連續(xù)流動條件下的合成已成為通過自動化和過程優(yōu)化提高合成效率的使能技術(shù) [ 3 ]。它可以輕松耦合各個反應(yīng)步驟，而無需分離和純化中間體 [ 4 , 5]. 流動模式下的多步合成序列依賴于多個反應(yīng)器，這符合中間體不被分離而是直接轉(zhuǎn)移到下一個流動反應(yīng)器的巨大好處[6 ]。與間歇方法相比有幾個優(yōu)點，例如，更好的混合、效率、熱傳遞和安全性 [ 1 ]。當(dāng)反應(yīng)速率高于混合速度時，轉(zhuǎn)化率和選擇性主要取決于混合質(zhì)量。混合機制可以是分子規(guī)模的，或者可以施加外力 [ 7]. 由于高表面積體積比，可以有效地施加和移除熱量，從而精確控制反應(yīng)溫度。小直徑毛細管反應(yīng)器在高壓下的穩(wěn)定性使得反應(yīng)器能夠在高壓和高溫下安全運行。在執(zhí)行放熱反應(yīng)或通過高度不穩(wěn)定或爆炸性中間體進行的反應(yīng)時，這對于減少安全隱患非常有用 [ 8 ]。流動反應(yīng)器是在狹窄通道中進行化學(xué)反應(yīng)的裝置 [ 2 ]。它們主要由耐化學(xué)腐蝕的毛細管或微通道以及泵或混合器等設(shè)備組成 [ 9]. 流量設(shè)備可以很容易地與其他技術(shù)相結(jié)合，從而提高效率。加入流動化學(xué)的典型使能技術(shù)是微波輻射、3D 打印、電化學(xué)、感應(yīng)加熱和光激活-光化學(xué)[ 10、11 ]。

使用光來加速化學(xué)反應(yīng)是以更有效和可持續(xù)的方式獲得新化學(xué)轉(zhuǎn)化的最有前途的方法之一 [ 4 ]。光子被認(rèn)為是一種綠色試劑，被吸收后不會留下任何殘留物。光誘導(dǎo)活化提供了一種在環(huán)境友好條件下制備高活性實體的方法。通常可以通過使用光催化劑或光敏劑來支持這些激活 [ 12 ]。光催化劑可以是均相有機染料或過渡金屬絡(luò)合物，它們通常非常昂貴。可以應(yīng)用各種形式的異質(zhì)半導(dǎo)體[ 13]. 另一方面，成功的光反應(yīng)需要適當(dāng)?shù)脑O(shè)備（發(fā)射光譜覆蓋被照射化合物的吸收光譜的燈、電源、傳熱裝置等）[14 ]。然而，發(fā)展光化學(xué)，尤其是在需要顯著生產(chǎn)力的工業(yè)規(guī)模上，仍然是一個挑戰(zhàn) [ 15、16 ]。

雖然在制藥行業(yè)的不同階段使用流動化學(xué)的好處各不相同 [ 17 ]，但如果應(yīng)用得當(dāng)，它已成為一種影響很大的工具。流動化學(xué)已成為制藥行業(yè)的流行工具 [ 18 ]。大多數(shù)公司都投資于這項技術(shù)，在許多情況下，整個制造廠都致力于這項技術(shù) [ 5 ]。然而，最近的趨勢是在藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)境中實施流動化學(xué) [ 19、20 ]。

為了評估該領(lǐng)域的現(xiàn)狀，我們回顧了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界科學(xué)家進行的幾種活性藥物成分 (API) 的流動和光化學(xué)合成，并將它們與批量制備進行了比較。這應(yīng)該讓讀者概述在容量、反應(yīng)時間、安全性、熱傳遞和其他方面與批量制備相比，在光或流動條件下合成的優(yōu)勢。

光化學(xué)

布洛芬/Ibuprofen

布洛芬是一種可以在連續(xù)流動條件下或光化學(xué)條件下制備的 API。根據(jù) Baxendale 及其同事的程序 [ 62 ]，該化合物可以在連續(xù)流動光化學(xué)條件下輕松制備。合成（方案 18）基于氯代苯丙酮 ( 60), 使用市售的螺旋流系統(tǒng)進行反應(yīng)。評估不同的反應(yīng)條件，例如停留時間（7.5、10、15、20、30 和 40 分鐘）、濃度（0.08、0.1 和 0.12 vol%）、反應(yīng)器溫度（20、30、55、65、70 和 75 ° C) 和 80 W 中壓汞燈在測試功率設(shè)置（80%、90% 和 100%）（220-600 nm）時使用各種濾光片 (I-V) 達到不同的發(fā)射光譜。據(jù)確定，在 0.1% 的濃度下，在 65 °C 下進行 20 分鐘的 80% 照射，可以以0.5 mL/min 的流速產(chǎn)生6的 76% 產(chǎn)率（生產(chǎn)率 2.52 mmol/h）[ 14 ].

方案18 布洛芬的光化學(xué)合成：1—異丁苯，59—2-氯丙酰氯，60—氯苯丙酮，61—過渡態(tài)，6—布洛芬。

金絲桃素/Hypericin

金絲桃素是一種天然存在的萘二蒽酮，存在于金絲桃屬植物中，通常被稱為圣約翰草 [ 63 ]。金絲桃素具有廣泛的藥理應(yīng)用，其中已發(fā)現(xiàn)抗抑郁、抗病毒、抗炎和抗腫瘤活性[ 64,65,66 ]。

然而，直接從植物中大量獲得純凈狀態(tài)的金絲桃素需要高昂的商業(yè)成本。為了克服這一限制，已經(jīng)提出了不同的合成路線[ 67、68、69、70 ]。Steglish 等人的第一次合成。[ 71 ] 使用由大黃素 ( 62 ) 用堿和氫醌處理 3 周進行還原偶聯(lián)組成的程序，以獲得光金絲桃素 ( 63 )，然后用陽光照射以獲得金絲桃素，產(chǎn)率為 29%。

以下工作涉及 500 W 鹵素?zé)簦?88 nm），在長時間照射（過夜）后，在批量設(shè)置中產(chǎn)生了61的 63% [ 72 ]。

后來的工作（方案 19）由61及其衍生物的合成組成，在光化學(xué)步驟中使用高功率（ 400-1000 W）和多頻光源，描述了[ 70、73、74 ]. 使用發(fā)光二極管（LED；504 nm）作為光源可以顯著提高61的產(chǎn)率。在 125 mL/s 的流速下，可以在 5.1 分鐘的反應(yīng)時間內(nèi)以高達 98% 的收率獲得產(chǎn)品（生產(chǎn)率：4.85 g/5 分鐘）[ 75 ]。

圖式19 利用LED光源合成金絲桃素：62-大黃素、63-光金絲桃素、64-金絲桃素。

新斯替寧堿/Neostenine

據(jù)報道Stemona alkaloids，如新斯替寧堿（neostenine）和新對葉百部堿（Neotuberostemonine），具有殺蟲、驅(qū)蟲和鎮(zhèn)咳活性，可對抗檸檬酸引起的咳嗽和各種神經(jīng)化學(xué)作用。

合成 neostenine 68的關(guān)鍵步驟是 [5+2] 光環(huán)加成，用于構(gòu)建吡咯并 [1,2- a ]azepine 核心。該反應(yīng)最初由 Booker-Milburn 小組使用 125 W 中壓汞燈 (300 nm)在批次 [ 77 , 78 ] 中進行測試。這種特別敏感的反應(yīng)可以在 100 mL 浸入式井間歇式光反應(yīng)器中以 50 mg 的規(guī)模進行，產(chǎn)率從 40% 到 60%。當(dāng)放大至 >100 mg 時，產(chǎn)率降至 20% 以下。因此，反應(yīng)在流動條件下進行（Scheme 20) 在氟化乙烯丙烯 (FEP) 管中包裹在 Pyrex 浸沒井周圍。在 10 mL 體積的反應(yīng)器中用 400 W Hg 燈以 11 mL/min 的流速照射溶液，允許分離 63% 并回收 20% 的起始材料 [ 79 ]。這使得能夠在單次 9 小時運行中合成 1.3 g 的關(guān)鍵光加合物（生產(chǎn)率：144 mg/h）。需要超過 42 個單獨的批次反應(yīng)才能達到這個數(shù)量的材料。

Scheme 20. 新斯替寧堿光環(huán)加成合成：65—二呋喃中間體、66—吡咯中間體、67—呋喃吲哚中間體、68—新斯丁寧。

Goniofufurone

(+)-Goniofufurone是含有天然產(chǎn)物的苯乙烯內(nèi)酯的一個例子，從Annonaceae植物家族的Goniothalamus樹中分離出來[80]。這些植物的提取物被用作治療水腫和風(fēng)濕的傳統(tǒng)藥物。其衍生物對許多人類細胞系具有強大的抗增殖作用[81]。

Booker-Milburn 小組 [ 82 ]從對映體純烯醇醚 ( 69 )開發(fā)了一種短且可擴展的 (+)-goniofufurone ( 73 ) 合成方法（方案 21），僅需五步。關(guān)鍵特征包括通過光化學(xué) Paternò–Büchi 反應(yīng)形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)。用 400 W 中壓汞燈 (365 nm) 照射分批浸入式井中的四氫呋喃 [3,2 - b ] 呋喃-3-乙酸酯 ( 70 )，得到所需氧雜環(huán)丁烷72的 2:1 不可分離混合物和結(jié)構(gòu)區(qū)域異構(gòu)體71. 盡管以 90% 的非常好的收率獲得了產(chǎn)品；反應(yīng)緩慢（24 小時運行，生產(chǎn)率 0.46 g/h）并且需要在高稀釋度（0.03 M）下運行。這意味著在一個批次中有意義的放大是相當(dāng)有限的。通過使用 400 W 中壓燈的三層氟化乙烯丙烯 (FEP) 流動光反應(yīng)器，克服了此步驟的批次限制。這允許在單次 83 小時運行（1 mL/min，70 分鐘停留時間）中合成 >40 g 的中間體（93% 產(chǎn)率）。

Scheme 21. Total synthesis of (+)-goniofufurone: 69—D-isosorbide, 70—tetrahydrofuro[3,2-b]furan-3-ylacetate,71—2-phenylhexahydro-2H-furo[3,2-b]oxeto[3,2-d]furan-5-ylacetate, 72—2-phenylhexahydro-2H-furo[3,2-b]oxeto[3,2-d]furan-5-ylacetate isomer, 73—goniofufurone.

Ascaridol/驅(qū)蛔素

Ascaridol 是一種雙環(huán)單萜，具有不尋常的橋接過氧化物官能團，具有驅(qū)蟲 [ 83 ]、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛特性以及抗真菌作用 [ 84 ]。Ascaridol 在體外也顯示出對不同腫瘤細胞的活性 [ 85 ]。

玫瑰紅作為光敏劑用于蛔蟲酚 ( 75 ) 的合成 [ 86 ]。合成可以在配備 20 W 550 nm 鎢燈（流速：1 μL/min）的微芯片反應(yīng)器中進行，用于將單線態(tài)氧添加到α-萜品烯 ( 74 )（方案 22). 小型化反應(yīng)器的占地面積利用了小長度尺度和高表面積與體積比的優(yōu)勢。此外，由于微芯片的通道深約 50 μm，輻射可以輕松穿透整個反應(yīng)環(huán)境。將這種微流反應(yīng)與在 100 mL 容器中使用 500 W 鎢燈輻射 4 小時的間歇式反應(yīng)器進行比較表明，盡管微流反應(yīng)提供了更高的產(chǎn)率（85% 對 67%），但流動反應(yīng)器的生產(chǎn)率明顯較低（1.5 毫克/小時對 175 毫克/小時）。這突出了轉(zhuǎn)向微流光化學(xué)的一個常見問題：雖然產(chǎn)量可能會增加，但由于微芯片反應(yīng)器的容量，生產(chǎn)率可能會顯著降低。這可以通過使用多并行方法 [ 87 ] 來克服。

Scheme 22.ascaridol的合成：74 - L-萜品烯，75-殺螨醇。

氟維司群/Fulvestrant

使用LED光源( 405 nm)，20 °C 下的停留時間為 20 分鐘（流速：1 mL/min）。以87%的良好收率獲得產(chǎn)物。使用配備有 PtO 2催化劑筒的 H-Cube Pro 反應(yīng)器，在與 Et 3 N混合的粗反應(yīng)混合物中以連續(xù)方式進行下一脫鹵步驟。酒精77完全轉(zhuǎn)化為脫碘產(chǎn)品78, 在不到 1 分鐘的停留時間（50 °C，20 巴）內(nèi)觀察到。分三步以 73% 的收率獲得產(chǎn)物78 （生產(chǎn)率：7.6 g/h）。五氟-1-醇是氟維司群所需的側(cè)鏈。

Scheme 23. Fulvestrant 側(cè)鏈連續(xù)光化學(xué)制備：76-烯丙醇，77 -pentafluor-2-iodopentan-1-ol，78 -pentafluor-1-ol，79 - fulvestrant。

在氟維司群 ( 79 ) 的商業(yè)開發(fā)過程中，中間體 pentafluor-1-ol 78的供應(yīng)和成本被認(rèn)為是主要問題，這突出了對可擴展合成的需求，例如這種流動方法 [ 90 ]。

 (+)-Epigalcatin

Aryltetralin cyclolignans 是一類重要的產(chǎn)品，具有多種生物學(xué)特性，例如抗病毒、抗菌和抗腫瘤。

(+)-Epigalcatin 可以通過高度立體選擇性的全合成從胡椒醛中分 11 步制備（方案 24）[ 92 ]。光化學(xué)步驟在由石英管制成的微反應(yīng)器中進行，該微反應(yīng)器多次折疊形成矩形反應(yīng)器 (l = 3 m)。合成以 α-脯氨醇作為手性來源開始。在四個化學(xué)步驟之后，手頭有產(chǎn)品80，測試光化學(xué)步驟。當(dāng)分批進行時，使用中壓汞燈 (365 nm) 照射含有三氟乙酸 (TFA) (0.01 mM) 添加劑的80甲醇溶液 1 小時。產(chǎn)品82在分批設(shè)置中進行時，僅獲得 21% 的收率。在連續(xù)流動光化學(xué)條件下，在與分批程序相同的反應(yīng)條件下，以 0.7 mL/min 的流速以 65% 的產(chǎn)率（生產(chǎn)率：417 mg/h）獲得產(chǎn)物82 。合成的關(guān)鍵步驟——光環(huán)化——在連續(xù)流中顯示出明顯優(yōu)于批量光化學(xué)合成的優(yōu)勢。

Scheme 24. (+)-Epigalcatin光催化制備：80 —1,2-雙亞芐基琥珀酸酰胺酯，81 —環(huán)化產(chǎn)物—(3,4-二甲氧基苯基-六氫-1 H -[ 1 , 3 ]dioxolo[4', 5′:6,7]naphtho[2,3- f ]pyrrolo[2,1- c ][ 1 , 4 ]oxazocine-6,14-dione), 82 —分離產(chǎn)物—(methyl (5 R ,6 R )-5-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(( S )-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羰基)-5,6-二氫萘并[2,3- d ][ 1 , 3 ]dioxole- 6-羧酸鹽），83-epigalcatin。

蠟果楊梅酸 A/Myriceric Acid A

蠟果楊梅酸 A是一種非肽內(nèi)皮素受體拮抗劑，被發(fā)現(xiàn)是一種有效的血管收縮劑，現(xiàn)在用于治療肺動脈高壓 [ 93 ]。這可以從楊梅Myrica cerifera [ 94 ] 中分離出來。

Ryu 等人[ 95 ] 報道了亞硝酸鹽84光解的克級應(yīng)用在生產(chǎn)關(guān)鍵中間體85的過程中加速流動，在生產(chǎn)楊蠟果楊梅酸 A 的過程中（方案 25). 該反應(yīng)在單通道反應(yīng)器中進行了優(yōu)化，其中 Pyrex 玻璃或石灰鈉玻璃由 300 W 高壓汞燈 (365 nm) 照射，然后換成 15 W 黑燈 (352 nm)。該研究表明，將停留時間加倍（從 6 分鐘到 12 分鐘）可以切換燈并將流速從 2 mL/min 降低到 1 mL/min。光子效率的顯著提高導(dǎo)致產(chǎn)量增加（71% 對 56%）。優(yōu)化后，合成在串聯(lián)連接的微反應(yīng)器（總長 1 m）中進行，具有 8 個 20 W 黑光燈。連續(xù)操作 20 小時后，獲得 3.1 g 所需產(chǎn)物（60% 收率；生產(chǎn)率：155 mg/h）。

Scheme 25. 蠟果楊梅酸A中間體的合成：84 -heptamethyl-3,16-dioxooctadecahydro-(epoxymethano)picen-13-yl nitrite，85-蠟果楊梅酸A中間體。

在后續(xù)論文 [ 96 ] 中，還研究了 1.7 W UV-LED (365 nm) 的使用，采用 48 個 LED 陣列的自動光微反應(yīng)器系統(tǒng)產(chǎn)生了 5.3 g（70%；生產(chǎn)率：132 mg） /h) 在相同條件下 40 小時內(nèi)的產(chǎn)物-流速 1 mL/min（停留時間 12 分鐘）[ 79 ]。

青蒿素/Artemisinin

青蒿素及其衍生物是最重要的抗瘧疾藥物之一，瘧疾是由寄生性瘧原蟲感染引起的。臨床實踐表明，與其他抗瘧藥不同，青蒿素在寄生蟲生命周期的所有階段都具有活性 [ 97 ]。盡管這些藥物對正常細胞幾乎無毒，但幾項研究已證實它們具有強大的抗腫瘤活性 [ 98 ]。

青蒿素的全合成過于費力，無法供應(yīng)對成本高度敏感的市場。Seeberger 和 Lévesque [ 99 ] 報道了一種創(chuàng)新且實用的合成方法（方案 26），采用雙氫青蒿酸的連續(xù)流動工藝，86 [ 100 ]。連續(xù)流動系統(tǒng)是在內(nèi)部制造的，F(xiàn)EP 管纏繞在 Schenk 光化學(xué)反應(yīng)器上，該反應(yīng)器包含一個冷卻至 25 °C 的 450 W 中壓汞燈。首先，二氫青蒿酸 ( 86 ) 的四卟啉 (TPP) 敏化流動光氧化（流量 2.5 mL/min ）產(chǎn)生氫過氧化物87產(chǎn)率為 75%，流速為 1.5 mmol/min。光氧化步驟之后是酸催化的 Hock 裂解和三重態(tài)氧氧化（在相同條件下連續(xù)流動），最后是一系列自發(fā)縮合得到青蒿素（88），總產(chǎn)率為 45% [ 87 ] .

Scheme 26. 青蒿素的連續(xù)流動合成：86-二氫青蒿酸，87-氫過氧-4,7-二甲基-八氫萘-1-基丙酸，88-青蒿素。

這一工藝的工業(yè)適用性在 2014 年得到證明，當(dāng)時賽諾菲開始開發(fā)這種新的青蒿素半合成途徑。在 Garessio（意大利）的生產(chǎn)基地，目前青蒿素的年產(chǎn)量達到 50-60 噸，接近全球年需求量的三分之一 [ 79 , 101 ]。

維生素D3/Vitamin D3

維生素 D3，也稱為膽鈣化醇，是一種脂溶性維生素，可幫助身體吸收鈣和磷，從而構(gòu)建和保持強壯的骨骼。當(dāng)皮膚暴露在陽光下時，身體也會制造維生素 D [ 102 ]。

維生素 D3 的合成是為數(shù)不多的產(chǎn)率低于 20% 的工業(yè)光化學(xué)過程之一。Takahashi 及其同事 [ 103 ] 最近誘導(dǎo)了維生素原 D3 89的連續(xù)流動異構(gòu)化（方案 27），產(chǎn)生了前維生素 D3 ( 90 ) 及其處于平衡狀態(tài)的異構(gòu)體 [ 104 ]。光化學(xué)轉(zhuǎn)化為前維生素 D3 是由波長為 360 nm 的 400 W 高壓汞燈引起的。因此，前維生素 D3 在光流熱微反應(yīng)器 (l = 500 mm) 中在 100 °C 下被光熱轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)品維生素 D3，以獲得維生素 D3 ( 91) 在兩階段連續(xù)流合成（流速：66 μL/min）后總產(chǎn)量為 32%（未說明生產(chǎn)率）。作者預(yù)計，在熱異構(gòu)化過程中用帶濾光片的相同光源照射反應(yīng)混合物以獲得λ > 360 nm 可以提高產(chǎn)率，因為副產(chǎn)物的光異構(gòu)化將轉(zhuǎn)移到產(chǎn)生更多的前維生素 D3 ( 89 ) [ 79 ] .

Scheme 27. 維生素D3的連續(xù)流動合成：89-維生素D3原，90-維生素D3前體，91-維生素D3。

瑞舒伐他汀/Rosuvastatin

瑞舒伐他汀是治療高膽固醇血癥的暢銷藥物 [ 105 ]。

分批程序顯示完全轉(zhuǎn)化，但處理區(qū)域異構(gòu)體和多溴化副產(chǎn)物的形成。為了更好地控制溴化速率并防止多溴化副產(chǎn)物的形成，設(shè)想了光流過程 [ 106 ]。將氟化乙烯-丙烯 (FEP) 毛細管纏繞在石英冷卻套周圍，并用 150 W 中壓汞燈 (>300 nm) 和N-溴代丁二酰亞胺 (NBS)照射起始材料92（方案 28 ）。停留時間為 5 分鐘（流速：3.6 mL/min），反應(yīng)可以完成并提供 58.3 mmol/h 的產(chǎn)物（93), 比批處理方法高出近四倍。與批處理程序相比，沒有觀察到過度溴化和較低的總體雜質(zhì)水平 [ 79 ]。中間體93在接下來的步驟中轉(zhuǎn)化為瑞舒伐他汀 ( 94 )。

方案28. 用于生產(chǎn)瑞舒伐他汀的中間體的流動光溴化：92-5-甲基取代嘧啶、93-5-甲基溴化嘧啶、94-瑞舒伐他汀。

乙內(nèi)酰脲/Hydantoin

乙內(nèi)酰脲衍生物具有重要的生化和藥理學(xué)特性，例如，作為抗炎劑 [ 107 ]。

考慮到這種雜環(huán)的相關(guān)性，它可以根據(jù)綠色化學(xué)的原則在連續(xù)流動技術(shù)中制備，用 O 2和 CO 2源進行雙相氣/液反應(yīng)，并具有高原子經(jīng)濟性輕如無痕試劑和環(huán)保溶劑。Gilmore等人構(gòu)建了乙內(nèi)酰脲雜環(huán) ( 97 )，具有光氧化和羧化重排的兩步連續(xù)流動序列 ( Scheme 29). 第一步是在由兩層玻璃板包裹的 FEP 管（內(nèi)徑：0.76 毫米）組成的光反應(yīng)器中進行光催化。12 W 藍色 LED (420 nm) 模塊安裝在光反應(yīng)器上方 2 cm 處。在 24 分鐘的總停留時間（流速：1 mL/min）后，以良好的收率（52-84%；生產(chǎn)率 3-7.3 g/h）獲得了不同的芐基和脂肪族未保護的乙內(nèi)酰脲 [ 14 ]。

圖式29. 兩步連續(xù)流乙內(nèi)酰脲合成：95-胺，96-氨基腈，97-乙內(nèi)酰脲。

惡唑烷酮/Oxazolidinone

惡唑烷酮是一類非常重要的羰基化雜環(huán)化合物，廣泛用作抗生素 [ 109 , 110 ]。各種惡唑烷酮被用作治療由對其他抗生素具有耐藥性的革蘭氏陽性細菌引起的感染。重要的例子包括利奈唑胺和泰地唑胺。

據(jù)報道，通過 N-Boc 氮丙啶 [ 111 ] 的擴環(huán)和β-氯胺 [ 112 ] 的環(huán)化，可以制備惡唑烷酮作為 API 前體。兩條路線都使用 1,2-氨基醇作為起始原料。2006 年，Crich 和 Banerjee [ 113 ] 描述了一種從廣泛使用的 L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽98合成惡唑烷酮的光化學(xué)分批法（方案 30 ） 。在 Boc 雙重保護后，雙重保護的苯丙氨酸99在四氯甲烷 (CCl 4 )中回流期間用 250 W 氪燈照射，得到惡唑烷酮 ( 101 ) 作為 5 的混合物R和 5 S非對映異構(gòu)體的比例為 6:1，產(chǎn)率為 70%。

Scheme 30. 惡唑烷酮的間歇合成：98 -L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽、99-雙(叔丁氧基羰基) -L-苯丙氨酸甲酯、100-溴代苯丙酸酯、101-惡唑烷酮。

2018 年，Kappe 小組 [ 114 ] 在流動光化學(xué)條件下優(yōu)化了惡唑烷酮合成程序（方案 31）。優(yōu)化了以下反應(yīng)條件：停留時間、溫度、N-溴代琥珀酰亞胺 (NBS) 當(dāng)量、濃度、波長和輻射功率。這導(dǎo)致了一個可擴展的連續(xù)程序，它在 10 分鐘的停留時間和 75% 的產(chǎn)率（流量：0.2 mL/min）內(nèi)完成了光化學(xué)步驟，利用市售的光化學(xué)流動反應(yīng)器（Vapourtec UV-150）和 60 W LED（λ 365 納米）。該程序在商業(yè)系統(tǒng)（Corning?Lab Flow 光反應(yīng)器），它由一個玻璃芯片（2.7 mL 體積）組成，周圍環(huán)繞著位于芯片兩側(cè)的兩個 LED 面板。當(dāng)以 0.8 mL/min 的流速（停留時間：3.46 分鐘）使用 395 nm LED 時，獲得了最有利的結(jié)果，提供了 94% 的總分離產(chǎn)率和 90 mmol/h 的生產(chǎn)率。

Scheme 31. 流動條件下惡唑烷酮的合成：99-甲基雙(叔丁氧基羰基) -L-苯丙氨酸酯、100-溴代苯丙酸酯、101-惡唑烷酮。

CDK9抑制劑/CDK9 Inhibitor

細胞周期依賴性激酶 9 (CDK9) 對于 RNA 聚合酶轉(zhuǎn)錄起始、延伸和終止在幾個關(guān)鍵生物過程中至關(guān)重要，包括發(fā)育、分化和細胞命運反應(yīng) [ 115 ]。下一段中討論的化合物在納摩爾濃度下抑制細胞周期素依賴性激酶 9，使其成為潛在抗癌藥物的有效 API [ 116 ]。

2022 年，Benaglie 等人報道了在高度對映選擇性流入方案下合成 CDK9 抑制劑（方案 32 ）[ 117 ]。在找出性能最佳的 LED 后，自制、定制設(shè)計的光反應(yīng)器在批處理條件下進行了基準(zhǔn)測試，以便稍后與連續(xù)流工藝進行比較。在批量條件下運行一些成功的測試后，該方法被納入連續(xù)流程，最終實現(xiàn)了完全連續(xù)、完全伸縮的過程來合成復(fù)雜的 API。最終過程包括四個階段：連續(xù)流動下的不對稱光芐化、在線連續(xù)后處理、中和和最終的氧化酰亞胺化。吡啶-4yl甲醇( 102) 和丙醛 ( 103 ) 在包裹在 LED 光源 (395 nm) 上的 PFA 管（l = 1.9 m；內(nèi)徑：0.02 英寸；流速：5.13 μL/min）中進行，該 LED 光源密封在 Pyrex 玻璃管內(nèi). 隨后在稀 HCl 存在下用 DCM 萃取。下一步是用二異丙基乙胺流動中和至 pH 7。此步驟的輸出連接到連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器 (CSTR)，其中包含裝有 CuI 的濾紙袋。CSTR 通向胺105的入口。CSTR 輸出用 EtOAc 與 Na 2 SO 3的混合物進行后處理。在制備型 TLC 后，最終產(chǎn)品的總收率為 23%，ee為 95%。

Scheme 32. CDK9抑制劑的連續(xù)流動合成：102 -pyridin-4-ylmethanol, 103 -propionaldehyde, 104 -( R )-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propanal, 105 -4-(4 -fluoro-2-methoxyphenyl)pyridin-2-amine, 106 -CDK9 抑制劑。

NA——文獻中沒有。

表 2. API 的光化學(xué)制備匯總表。

布洛芬合成的流量和光化學(xué)方法比較

總之，比較了高容量藥物布洛芬的連續(xù)流合成和流光化學(xué)方法。出于比較原因，選擇了最新的流動方法（Jamison，2015；參見方案 2）以及流動光化學(xué)過程（Baxendale，2013；參見方案 18）。

在這個比較中（表 3)，布洛芬合成的流動方法在每小時產(chǎn)量（8.09 對 0.52 g/h）、材料的總產(chǎn)率（83 對 76%）、合成的總停留時間（3 對 20分鐘）和成本（2822 與 5917 美元/公斤）。這些計算的價格僅包括試劑和溶劑的成本，基于每個程序所需的當(dāng)量和體積。未考慮運營和購置成本。光化學(xué)方法的兩倍價格主要是由昂貴的氯丙酰氯（1030 美元/公斤）造成的。計算的所有價格均來自商業(yè)供應(yīng)商 Sigma Aldrich。這并不意味著流動方法在所有情況下都必須更好，但對于布洛芬合成而言確實如此。

* 計算價格來自商業(yè)供應(yīng)商 Sigma Aldrich。

表 3. 布洛芬合成的流動和光化學(xué)方法比較。

結(jié)論

已經(jīng)證明了流動和光化學(xué)合成的許多優(yōu)點。流式合成有助于克服在批量合成中進行類似合成所帶來的限制。這些限制可以是，例如，通過避免危險中間體的積累和分離來最大限度地減少安全隱患。流動技術(shù)可以克服純度問題和其他問題。雖然這種方法非常有用且很有前途，但實施起來并不簡單，需要根據(jù)具體情況進行具體調(diào)整。

流動方法可以很容易地與光化學(xué)相結(jié)合，這意味著在存在或不存在光催化劑的情況下利用反應(yīng)混合物的輻照?？梢酝ㄟ^低壓、中壓或高壓燈進行照射；而現(xiàn)在，更多的是 LED 光源，它顯示出高單色性和高強度的光源。

考慮到純度、產(chǎn)量和反應(yīng)持續(xù)時間，這兩種方法都顯示出優(yōu)于分批程序的優(yōu)勢。

光化學(xué)最近引起了研究人員的極大關(guān)注。第一個原因是使用連續(xù)流動反應(yīng)器，它在處理這種光化學(xué)反應(yīng)時提供了很大程度的操作靈活性。第二個原因是反應(yīng)可以以高度選擇性和溫和的方式進行（室溫、可見光和避免有毒化學(xué)品）。在這種情況下，流動和光化學(xué)的結(jié)合是近年來成功采用的一種優(yōu)秀方法。本文表達的觀點僅為作者的觀點，不代表與作者有關(guān)聯(lián)的任何公司、雇主或組織的觀點。

Continuous-Flow Chemistry and Photochemistry for Manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients （2022）

https://doi.org/10.3390/molecules27238536