氧化反應(yīng)是現(xiàn)代化學(xué)之中的重要組成，在有機(jī)合成之中更是有著不可或缺的地位，現(xiàn)有的氧化工藝多以間歇操作為主，工藝較為復(fù)雜，并且常常伴隨著火災(zāi)、爆炸等安全風(fēng)險(xiǎn)，由于操作不當(dāng)造成的反應(yīng)失控現(xiàn)象時(shí)常發(fā)生。連續(xù)流微通道反應(yīng)器是上世紀(jì)九十年代被首次提出的連續(xù)流化學(xué)中的一種重要反應(yīng)器，與傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)不同，微通道使物料在連續(xù)流動(dòng)狀態(tài)下進(jìn)行反應(yīng)，其優(yōu)秀的安全系數(shù)、極高的傳質(zhì)傳熱效率也使得它進(jìn)入更多人的視野。

微反應(yīng)技術(shù)已成為一種越來越流行的高效、安全地進(jìn)行危險(xiǎn)反應(yīng)的方法。目前，微通道反應(yīng)器已應(yīng)用于多種危險(xiǎn)反應(yīng)，包括硝化反應(yīng)、氫化反應(yīng)、重氮化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、聚合反應(yīng)、重排反應(yīng)等。氧化反應(yīng)是最常用的單元反應(yīng)之一，常用于制備酚、醇、醛、酮、羧酸和酸酐等含氧化合物，在精細(xì)有機(jī)合成生產(chǎn)和研究中占有十分重要的地位。濃硫酸氧化需要加入適當(dāng)催化劑，但要求有機(jī)原料和氧化產(chǎn)物在反應(yīng)條件下有足夠的穩(wěn)定性。微通道反應(yīng)器的特征尺寸在10-1000之間，不僅將比表面積增大了100-1000倍，還將反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)降到了最低。微通道反應(yīng)器可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)化制備，提高生產(chǎn)效率，同時(shí)減少占地面積，減小反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，節(jié)約投資成本。連續(xù)流微通道反應(yīng)器滿足了穩(wěn)定流動(dòng)和傳質(zhì)要求，有足夠的傳熱面積，能夠及時(shí)移走氧化反應(yīng)釋放的巨大熱量，精確控制反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)時(shí)間。

氧化反應(yīng)在自然界中具有根本的重要性，也是有機(jī)合成中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)化。氧化反應(yīng)廣泛用于化學(xué)工業(yè)，使用各種氧化劑，從分子氧到過氧化氫，再到四氧化鋨。使用無痕氣態(tài)試劑而不是化學(xué)品，可以通過減少純化過程中的廢物來開發(fā)更環(huán)保的工藝，因?yàn)榭梢暂p松地從反應(yīng)中去除多余的氣體。氧化反應(yīng)在有機(jī)化合物的合成中很重要，因?yàn)檫@些反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生新的官能團(tuán)或修飾分子中現(xiàn)有的官能團(tuán)。然而，與自由基中間體的自氧化和其他反應(yīng)通常表現(xiàn)出低化學(xué)和區(qū)域選擇性?；瘜W(xué)計(jì)量的金屬氧化劑，如 KMnO 4 或 K2 CrO 4產(chǎn)生大量廢物。

用分子氧氧化

分子氧的使用最大限度地減少了化學(xué)廢物，產(chǎn)生的唯一最終副產(chǎn)品是水。O 2直接氧化有機(jī)底物很少見，因?yàn)殡娮訌挠袡C(jī)底物轉(zhuǎn)移到氧化劑的能壘通常很高。對(duì)于具有三重基態(tài)的分子氧，這種高能壘是保護(hù)有機(jī)化合物免受破壞性氧化的自然方式。使用分子氧的缺點(diǎn)之一是難以防止原料過度氧化。流動(dòng)化學(xué)中精確的停留時(shí)間控制使化學(xué)家能夠使用最便宜的氧化劑來管理選擇性氧化反應(yīng)。

氧化反應(yīng)在化學(xué)合成具有非常重要的地位。氧氣資源豐富，氧化活性高，可以減少后續(xù)的分離和純化過程而深受喜愛。但氧氣的高活性會(huì)在工業(yè)化生產(chǎn)中造成反應(yīng)難于控制，進(jìn)而造成安全事故；而且氧化反應(yīng)在工藝放大過程中，也存在很多問題，故國家安監(jiān)局把氧化反應(yīng)納入18類重點(diǎn)監(jiān)管危險(xiǎn)反應(yīng)中。

談起氧化，化學(xué)上有很多氧化劑，包括高錳酸鉀(KMnO4 )，鉻酸，硝酸等等，然而這些化合物都對(duì)環(huán)境有巨大的污染，廢物處理十分麻煩。

所謂綠色化學(xué)，就是原子的利用效率最高，沒有副產(chǎn)品。隨著市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的加劇、環(huán)保的壓力，尋找潔凈的氧化劑，包括氧氣和雙氧水，則非常有利。然而氧氣是助燃物，在傳統(tǒng)釜式反應(yīng)的應(yīng)用中受到相當(dāng)?shù)南拗疲皇歉g性，二是安全性受到了巨大的挑戰(zhàn)。

氧化反應(yīng)是最常用的單元反應(yīng)之一，用于制備酚、醇、醛、酮、羧酸和酸酐等含氧化合物，在精細(xì)有機(jī)合成生產(chǎn)和研究中占有十分重要的地位。濃硫酸氧化需要加入適當(dāng)催化劑，但要求有機(jī)原料和氧化產(chǎn)物在反應(yīng)條件下有足夠的穩(wěn)定性。微通道反應(yīng)器滿足了穩(wěn)定流動(dòng)和傳質(zhì)要求，有足夠的傳熱面積，能夠及時(shí)移走氧化反應(yīng)釋放的巨大熱量，精確控制反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)時(shí)間。

微通道反應(yīng)器，反應(yīng)物持液量低、傳質(zhì)效果好、換熱面積大等優(yōu)勢(shì)為氧氣直接氧化提供了可能。微通道反應(yīng)器不但具有優(yōu)異的傳質(zhì)和換熱的特性，而且能直接對(duì)小試工藝進(jìn)行放大而沒有放大效應(yīng)。

氧化模塊

目前已開發(fā)出許多技術(shù)和方案以在流動(dòng)中進(jìn)行氧化反應(yīng)，以解決與使用有毒，易燃和/或爆炸性氧化試劑有關(guān)的實(shí)際和化學(xué)挑戰(zhàn)。盡管存在使用非均相氧化劑的例子，但大多數(shù)氧化模塊可分為兩類氧化模塊。在氣/液組件中使用氧氣，在液/液系統(tǒng)中使用可溶性氧化劑，后者還涵蓋單相氧化。

用分子氧進(jìn)行氣液氧化（三重態(tài)）。 分子氧代表綠色，無痕，分布廣泛，是一種極好的氧化劑。但是，由于大量易燃溶劑和氣體一起使用，在批處理系統(tǒng)中使用存在潛在的危險(xiǎn)。當(dāng)使用氧氣以增加氣體在溶劑中的溶解度時(shí)對(duì)反應(yīng)器加壓也是有利的。在流動(dòng)中，這些問題很容易解決，從而創(chuàng)建了具有出色混合和傳質(zhì)能力的系統(tǒng)。下面展示的是這類流動(dòng)反應(yīng)器的兩種設(shè)置，它們具有互補(bǔ)的優(yōu)勢(shì)，其區(qū)別在于輸送氧氣的方式不同。

圖為以氯化鐵（III）的芐基氧化程序?yàn)槔?，使用氧氣，使用T混合器創(chuàng)建雙相氣液系統(tǒng)

圖為使用氧氣，通過套管式反應(yīng)器輸送，展示了苯乙烯轉(zhuǎn)化為醛的過程

氧化：使用液相氧化劑和超聲浴（綠色方框），以避免因氧化副產(chǎn)物而產(chǎn)生的沉淀物聚集。

反應(yīng)系統(tǒng)-還原：使用管式反應(yīng)器中的管子輸送的氫氣和經(jīng)由填充床反應(yīng)器的催化劑（發(fā)生還原的位置）

反應(yīng)系統(tǒng)-還原：通過電解水使用原位產(chǎn)生的氫氣，在壓力下生成飽和溶液，該溶液通過裝有催化劑的填充床反應(yīng)器

反應(yīng)系統(tǒng)-還原：使用氫化物將酯類化合物均勻地部分還原為醛類。藍(lán)色框?qū)?yīng)于變壓器的冷卻部分。

連續(xù)流微通道反應(yīng)器在硝化反應(yīng)中應(yīng)用特點(diǎn)及案例

氧氣或空氣直接氧化甲基吡啶的連續(xù)流工藝

甲基吡啶是重要的醫(yī)藥合成中間體，特別是3-吡啶甲酸被稱為Vitamin B3 是人體不可缺少的營(yíng)養(yǎng)素。以前報(bào)道的合成方法中，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，操作條件苛刻而且使用金屬催化劑。

使用微通道反應(yīng)器，無需金屬催化，對(duì)于底物3-甲基吡啶，2.5 bar氧氣壓力，室溫下1分鐘就可以得到3-吡啶甲酸，收率可達(dá)100%。

      Tempo氧化反應(yīng)

四甲基哌啶氮氧化物TEMPO在化學(xué)、生物學(xué)、食品工業(yè)、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域都有較為廣泛的應(yīng)用。它具有捕獲自由基、猝滅單線態(tài)氧和選擇性氧化等功能。在有機(jī)合成中用作各種醇和多元醇類氧化反應(yīng)的催化劑，用于將伯醇氧化為醛，具高選擇性，不再氧化至羧酸；將仲醇氧化為酮。

但Tempo氧化反應(yīng)是一個(gè)液液非均相反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)器的傳質(zhì)要求高，這就造成釜式反應(yīng)收率低。

上圖中的反應(yīng)，使用微通道反應(yīng)器，停留時(shí)間15秒，收率可達(dá)96%。

Swern氧化反應(yīng)

Swern氧化是一種低溫溫和的氧化反應(yīng)類型，溫度低反應(yīng)快，中間體穩(wěn)定時(shí)間很短，很容易異構(gòu)化, 放大過程容易引起中間體分解, 目前只適合于實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)。

環(huán)己醇Swern氧化反應(yīng)，停留時(shí)間8.31秒，收率可達(dá)91%。

Swern氧化反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中的優(yōu)勢(shì)：

   極短的停留時(shí)間，總停留時(shí)間不超過10S；

   極低的能耗，較低溫度就能進(jìn)行反應(yīng)，解決了放大和能耗問題；

   更好的選擇性，雖然反應(yīng)溫度提高，但是反應(yīng)選擇性依然得到了提升；

   可以解決工業(yè)放大問題。

光催化氧化反應(yīng)

Liège大學(xué)的Jean-Christophe M. Monbaliu教授和康寧歐洲技術(shù)中心的研究人員一起于2017年7月11日在“Organic Process Research & Development”發(fā)表了可放大的蛋氨酸亞砜光催化連續(xù)流反應(yīng)的結(jié)果。

蛋氨酸亞砜的合成及其他α-松油烯、香茅醇的結(jié)構(gòu)示意圖

使用光化學(xué)反應(yīng)器進(jìn)行光催化氧化反應(yīng)，在光敏劑Rose Bengal（RB）同時(shí)結(jié)合在線NMR進(jìn)行在線檢測(cè)，快速進(jìn)行反應(yīng)參數(shù)的篩選。

雙氧水氧化反應(yīng)

雙氧水是一種強(qiáng)氧化劑，高濃度雙氧水不穩(wěn)定，儲(chǔ)存和運(yùn)輸皆易發(fā)生危險(xiǎn)。在連續(xù)流工藝中，可邊生產(chǎn)邊消耗，避免儲(chǔ)存和運(yùn)輸帶來的危險(xiǎn)。雙氧水是極好的氧化劑，清潔、無副產(chǎn)物。在合成中有著廣泛的應(yīng)用。

該反應(yīng)在連續(xù)流反應(yīng)器中，停留時(shí)間2.6分鐘，收率99%。

雙氧水氧化硫謎成亞砜，停留時(shí)間2.12秒，收率97%。

將甲基氧化成酸（Chem.Commun., 2012,48,2086-2088）

取代的吡啶衍生物是許多藥物分子的重要前體，特別重要的是3-吡啶甲酸，被稱為維生素B3，是人類必不可少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。以前報(bào)道的合成方法需要較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間或使用苛刻的操作條件和試劑，例如使用金屬催化劑而且收率也不高。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

采用連續(xù)流微反應(yīng)器使用純氧進(jìn)行氧化， 在室溫下，2.5bar和5分鐘的停留時(shí)間內(nèi)獲得大于95%的收率。反應(yīng)停留時(shí)間的減少是由于微反應(yīng)器的良好傳質(zhì)性能及過量氧氣的使用增強(qiáng)了的氣–液傳質(zhì)從而達(dá)到完全的轉(zhuǎn)化。

甲基氧化成酸，無論在醫(yī)藥還是在農(nóng)藥方面都有很多重要的應(yīng)用。使用Co類催化劑，使用氧氣氧化，一些底物的轉(zhuǎn)化率和選擇性都達(dá)到99.5%以上。

將雙鍵氧化成環(huán)氧（Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2009, 5 No.27）

實(shí)驗(yàn)結(jié)果:

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，對(duì)于絕大部分底物的選擇性都很好。部分選擇性和轉(zhuǎn)化率都大于99%。

使用氧氣將亞甲基氧化成酮

使用Co和配體做成催化劑，一步法就可以將原料變成產(chǎn)品，選擇性達(dá)到95%以上，安全，環(huán)保，有效。

水合肼和氧氣在連續(xù)流條件下選擇性還原合成氫可酮中間體8, 14-二氫蒂巴因 （Org. Process Res. Dev., 2016, 20 (2), pp 376–385）

氫可酮是高價(jià)值的活性藥物成分（API），氫可酮為半合成的麻醉、鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)咳藥物，具有和可待因特性相似的多種活性，這些作用大多數(shù)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)及平滑肌有關(guān)。也就是說它是可以用來止痛的一種麻醉藥。

最經(jīng)濟(jì)有效的方法是使用高度不穩(wěn)定的氧化還原劑水合肼（N2H4 H2O和O2），但該化合物不穩(wěn)定，在釜式反應(yīng)中存在爆炸的巨大危險(xiǎn)，傳統(tǒng)路線在工業(yè)規(guī)模上“被禁止”。

可強(qiáng)化反應(yīng)條件的連續(xù)流方法讓這個(gè)應(yīng)用成為可能。連續(xù)流過程高效、安全，可處理危險(xiǎn)的不穩(wěn)定中間體。在工業(yè)過程中通過四個(gè)連續(xù)的液體分步進(jìn)料實(shí)現(xiàn)，在停留時(shí)間不到1小時(shí)的情況下，得到高選擇性還原的產(chǎn)物。

作者利用微通道連續(xù)流技術(shù)成功開發(fā)了用水合肼和氧還原蒂巴因的原位生成酰亞胺的方法，過程簡(jiǎn)單、可放大。這一簡(jiǎn)單的選擇性氫化的方法因?yàn)榘踩珕栴}以前被“禁止”在工業(yè)規(guī)模的過程中使用。連續(xù)流過程能打破這一限制，從而可以充分利用這一原子經(jīng)濟(jì)還原過程的潛力。

乙烯環(huán)氧化反應(yīng)

環(huán)氧乙烷(EO)是石化工業(yè)的重要產(chǎn)品之一，主要用于生產(chǎn)聚酯纖維、聚酯固態(tài)樹脂和聚酯薄膜等聚酯產(chǎn)品以及汽車用防凍劑的原料乙二醇，并廣泛用于制造非離子表面活性劑、乙醇胺、乙二醇醚等精細(xì)化工產(chǎn)品。全球掌握環(huán)氧乙烷生產(chǎn)技術(shù)的公司主要有:美國科學(xué)設(shè)計(jì)(SD)公司、殼牌(Shell)公司、(英荷合資)、美國聯(lián)碳(Ucc)公司。全球90%以上的生產(chǎn)能力采用上述三家公司的技術(shù)。研究人員選定乙烯在銀催化作用下生成環(huán)氧乙烷的反應(yīng)物系來研究此類反應(yīng)在微反應(yīng)器中應(yīng)用的可行性。

在微反應(yīng)器中，在沒有在催化劑中添加催化劑助劑和在原料混合器中添加抑制劑的情況下，乙烯的轉(zhuǎn)化率和環(huán)氧乙烷的選擇性都非常高。如在溫度230℃，乙烯濃度7.08%下，乙烯轉(zhuǎn)化率為69.54%，環(huán)氧乙烷選擇性為82.00%，收率為57.02%；當(dāng)溫度低于230℃時(shí)乙烯轉(zhuǎn)化率明顯下降，但環(huán)氧乙烷選擇性變化不大，在70~80%之間變化?？梢娢⒎磻?yīng)器中環(huán)氧乙烷選擇性高于工業(yè)生產(chǎn)水平，而乙烯單程轉(zhuǎn)化率也已超過工業(yè)生產(chǎn)水平。

微反應(yīng)器本身的特性也是一個(gè)重要的因素。對(duì)于部分氧化反應(yīng)微反應(yīng)器能大大縮短反應(yīng)物的停留時(shí)間，從而大幅度減少了深度氧化的副產(chǎn)物；而對(duì)于強(qiáng)放熱反應(yīng)，微反應(yīng)器的傳熱特性使得反應(yīng)能夠及時(shí)轉(zhuǎn)移熱量，從而減少副反應(yīng)，提高反應(yīng)物的選擇性。本實(shí)驗(yàn)中乙烯環(huán)氧化反應(yīng)正是強(qiáng)放熱反應(yīng)。

在工業(yè)生產(chǎn)中原料氣中乙烯與氧的含量(或者說配比)對(duì)乙烯氧化反應(yīng)過程影響很大，不僅影響到反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率、原料氣消耗量及反應(yīng)速率，還會(huì)影響到其他生產(chǎn)設(shè)備的能源及動(dòng)力消耗，但其值卻決定于原料混合氣的爆炸極限。乙烯是可燃物質(zhì)，它與氧或空氣的混合氣，如其配比在一定范圍內(nèi)，當(dāng)溫度高達(dá)它們的燃點(diǎn)以上 ，或遇到明火就要燃燒、爆炸，乙烯與空氣混合物的爆炸極限是2.75~28.6% (體積)。

然而在微反應(yīng)器中，乙烯與空氣混合物配比完全不為原料混合氣爆炸極限所限制。由于微反應(yīng)器的反應(yīng)體積小，傳質(zhì)傳熱速率快，能及時(shí)移走強(qiáng)放熱化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的大量熱量，從而避免宏觀反應(yīng)器中常見的“飛溫”現(xiàn)象；對(duì)于易發(fā)生爆炸的化學(xué)反應(yīng)，由于微反應(yīng)器的通道尺寸數(shù)量級(jí)通常在微米級(jí)范圍內(nèi)，能有效地阻斷鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，使這一類反應(yīng)能在爆炸極限內(nèi)穩(wěn)定地進(jìn)行。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看原料混合氣中乙烯的含量變化從百分之幾變化到百分之二十幾，乙烯氧化反應(yīng)都非常安全，沒有發(fā)生爆炸反應(yīng)，也沒有發(fā)生飛溫現(xiàn)象，微反應(yīng)器出口溫度變化在整個(gè)過程中保持恒定，而且環(huán)氧乙烷的選擇性在局部范圍內(nèi)有隨著乙烯濃度增加而增加的趨勢(shì)。這充分證明了微反應(yīng)器所特有的安全性。

亞硫酸銨氧化反應(yīng)

二氧化硫是污染空氣造成酸雨的主要污染物之一，工業(yè)上處理廢氣中的二氧化硫主要有鈣法和氨法。在我國鈣法是拋棄法，產(chǎn)品沒有再利用價(jià)值。氨法脫硫是一種回收法，本質(zhì)上是利用氨水吸收工業(yè)廢氣中的SO2生成亞硫酸銨，再以亞硫酸銨為基本吸收液循環(huán)吸收SO2。

從產(chǎn)品回收利用的角度來說亞硫酸銨也能作為肥料，但其在常溫常壓下就不穩(wěn)定，容易分解，對(duì)農(nóng)作物來說肥效不高。而硫酸銨產(chǎn)品性能穩(wěn)定，其中含有氮和硫兩種營(yíng)養(yǎng)元素，對(duì)農(nóng)作物生長(zhǎng)有利，既能單獨(dú)作為肥料，也能作為化肥工業(yè)生產(chǎn)復(fù)合肥的原料，所以亞硫酸銨(亞銨)氧化制取硫酸銨越來越受到人們的重視。在氨法煙氣脫硫中，關(guān)鍵環(huán)節(jié)就是將副產(chǎn)物的四價(jià)硫S(IV)氧化為六價(jià)硫S(VI)，這也是氨法脫硫工藝工業(yè)化的關(guān)鍵。

亞銨氧化反應(yīng)在動(dòng)力學(xué)上屬于快速反應(yīng)，受液體吸收氧氣的動(dòng)力學(xué)過程控制，與攪拌速度、氧氣分壓以及亞銨濃度有關(guān)。改進(jìn)氧氣與亞銨溶液的氣液接觸形式，強(qiáng)化氣液傳質(zhì)過程，是提高亞銨氧化反應(yīng)速率的有效手段。

氣-液微反應(yīng)系統(tǒng)作為微化學(xué)反應(yīng)體系的重要組成部分，己經(jīng)逐漸引起人們的關(guān)注。研究表明特征尺度為微米級(jí)的微通道，其氣-液相界面積較常規(guī)尺度氣-液接觸設(shè)備(如實(shí)驗(yàn)室鼓泡塔以及工業(yè)反應(yīng)器)至少高出1~2個(gè)數(shù)量級(jí)，極大地強(qiáng)化了氣-液傳質(zhì)過程。因而，微通道內(nèi)氣-液兩相傳遞和反應(yīng)過程擁有廣闊的發(fā)展前景。